細(xì)胞因子IL-23信號(hào)通路原理及在自免藥物開發(fā)上的應(yīng)用

以下文章來源于胖貓的生命醫(yī)學(xué)札記 ，作者胖貓生命醫(yī)學(xué)

上周FDA批準(zhǔn)了強(qiáng)生靶向IL-23的雙重作用抑制劑Tremfya（Guselkumab，古塞奇尤單抗）用于治療中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎 (UC) 成人患者。Tremfya是首個(gè)也是唯一一個(gè)獲批用于治療活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的針對(duì)IL-23的雙重作用抑制劑。此前古塞奇尤單抗已經(jīng)獲批了斑塊型銀屑病以及銀屑病關(guān)節(jié)炎。

靶向制劑通過阻斷關(guān)鍵炎癥細(xì)胞因子、細(xì)胞表面分子或信號(hào)傳遞蛋白而發(fā)揮治療作用，因起效快、療效確切、長期獲益顯著等優(yōu)勢(shì)而得到快速發(fā)展，成為自身免疫病藥物研發(fā)的主戰(zhàn)場(chǎng)。近十年來，靶向炎癥通路因子、阻斷Th2通路、阻斷Th17通路、靶向B細(xì)胞等機(jī)制的藥物層出不窮，尤其是Th2 、Th17通路上。不同免疫疾病相關(guān)通路的關(guān)鍵因子，免疫細(xì)胞的表面分子，以及免疫相關(guān)的功能請(qǐng)見下圖：

1、IL-23

靶點(diǎn)介紹IL-23是一種由p19和p40兩個(gè)亞基組成的促炎細(xì)胞因子。p40亞基是一個(gè)與IL-12共享的亞基結(jié)構(gòu)。IL-23和IL-12雖然有相同的亞基，但是兩個(gè)細(xì)胞因子具有不同的受體和不同的作用。IL-12誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的發(fā)育，從而產(chǎn)生IFN-γ，而 IL-23 在促炎環(huán)境中參與 Th17細(xì)胞的分化，尤其是在TGF-β和IL-6存在的情況下。

IL-23的信號(hào)通路包括兩條受體鏈和胞內(nèi)的信號(hào)蛋白：Jak2和Tyk2；JAK激酶下游的STAT3和STAT4。受體復(fù)合物結(jié)合IL-23后會(huì)活化胞內(nèi)的Jak2和Tyk2，導(dǎo)致受體復(fù)合物磷酸化，并形成STAT的�？课稽c(diǎn)，STAT隨后磷酸化、二聚化并易位到細(xì)胞核中，然后激活靶基因。STAT4的磷酸化對(duì)IFN-γ的分泌以及后續(xù)Th1細(xì)胞的分化至關(guān)重要；STAT3的磷酸化對(duì)于Th17細(xì)胞的發(fā)育至關(guān)重要�？傮w而言，IL-23通路可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。2、IL-23在自免疾病中的作用IL-23是先天免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)之間的橋梁，對(duì)驅(qū)動(dòng)早期局部免疫反應(yīng)至關(guān)重要。IL-23最誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生，這在Th1反應(yīng)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中至關(guān)重要。此外，IL-23在NK細(xì)胞活化、增強(qiáng)T細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)抗體產(chǎn)生中起主導(dǎo)作用。大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，IL-23在多種自免疾病中含量增加，包括銀屑病、炎癥性腸�。↖BD）、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和多發(fā)性硬化癥（MS）等。

同時(shí)，IL-23可以誘導(dǎo)Th17細(xì)胞的成熟因子，后者又被證明為自身免疫的主要參與者，因此，IL-23也是自免疾病信號(hào)通路的重要組成部分。IL-23作為IL-17的上游靶點(diǎn)，成為了自免藥物開發(fā)的重要靶點(diǎn)。3、競(jìng)爭(zhēng)情況在藥物開發(fā)市場(chǎng)，IL-23靶點(diǎn)的藥物競(jìng)爭(zhēng)情況相當(dāng)激烈，甚至是慘烈!已上市的四個(gè)藥物分別是古塞奇尤單抗、替瑞奇珠單抗、利生奇珠單抗和Mirikizumab。除此之外，還有大量管線處在臨床開發(fā)階段，不過國內(nèi)的公司好像不多。具體見下圖：