調節(jié)生理過程關鍵角色的GPR120(FFA4)結構與功能及其相關實驗的介紹
人體的自由脂肪酸受體（FFARs）屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族，它們主要負責識別不同種類的脂肪酸，包括長鏈脂肪酸、中鏈脂肪酸和短鏈脂肪酸。FFARs與特定的脂肪酸結合，啟動細胞內信號傳導途徑，調節(jié)多種生理過程。GPR120（又稱FFAR4）是FFARs的其中一種亞型，對多不飽和脂肪酸（如ω-3脂肪酸）特別敏感。它主要分布在腸道、脂肪組織、胰島β細胞等組織中，參與調節(jié)胰島素敏感性、炎癥反應和脂肪代謝等過程。
GPR120結構與功能
人類GPR120的編碼基因位于10q23.33，GPR120由經(jīng)典的七重跨膜蛋白組成。人GPR120包含短亞型(GPR120S，361個氨基酸組成)和長亞型(GPR120L，377個氨基酸組成)兩種剪接變體。下圖為GPR120的作用機制。這些過程主要與炎癥性疾病、肥胖和胰島素抵抗有關。
GPR120結構與功能
人類GPR120的編碼基因位于10q23.33，GPR120由經(jīng)典的七重跨膜蛋白組成。人GPR120包含短亞型(GPR120S，361個氨基酸組成)和長亞型(GPR120L，377個氨基酸組成)兩種剪接變體。下圖為GPR120的作用機制。這些過程主要與炎癥性疾病、肥胖和胰島素抵抗有關。
GPR120參與了多種細胞過程，發(fā)揮著多種生理功能，包括神經(jīng)保護作用、抗增殖、傷口愈合、食欲控制及腸道激素分泌調節(jié)、脂肪生成調控、抗炎、抗糖等功能。（如圖）
神經(jīng)保護功能：GPR120廣泛表達在中樞神經(jīng)系統(tǒng)。例如，在小膠質細胞和下丘腦細胞中，GPR120與GPR40共同參與高脂肪飲食時的能量穩(wěn)態(tài)和炎癥調節(jié)；GPR120的激活能夠通過調節(jié)GPR120/β-arrestin2/TAK1結合蛋白-1通路，挽救行為障礙和腦水腫等。
抗增殖功能：GPR120與脂肪類營養(yǎng)物質中的游離脂肪酸（FFAs）結合，參與調控大腸癌、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、乳腺癌等癌癥。
傷口愈合功能：GPR120在皮膚組織中也同樣被發(fā)現(xiàn)其廣泛表達，GPR120被激活能夠促進傷口愈合。
食欲控制和腸道激素分泌的調節(jié)：食欲和腸激素分泌是控制2型糖尿病的重要方式。作為食物脂肪感受器，GPR120在環(huán)狀上皮中高表達。在弓形核神經(jīng)元中，GPR120與神經(jīng)肽γ共表達，能夠引起厭食，減少食物攝入。一些長鏈脂肪酸能夠激活GPR120，使其抑制ghrelin的釋放（ghrelin是胃細胞分泌的一種神經(jīng)肽，具有增強食欲、促進攝食、調節(jié)能量平衡等作用）。更準確的機制需要進一步研究。
脂肪生成：GPR120也存在于脂肪組織中，參與脂肪細胞的發(fā)育、分化及脂肪形成。
抗炎功能：炎癥通常與β細胞功能受損和胰島素敏感性降低有關，F(xiàn)FAs能夠靶向GPR120發(fā)揮抗炎功能。
抗糖功能：與其他FFARs成員類似，GPR120也具有抗糖功能。GPR120高表達在腸內分泌細胞中，被激活后能夠促進腸降血糖素GLP-1的分泌。GPR120也在小腸粘膜K細胞中表達，被激活后能夠促進抑胃肽(GIP)的分泌，降低血糖水平。GPR120的缺乏會導致代謝平衡失調，引起胰島素抵抗。這些結果都表明GPR120是2型糖尿病治療藥物的合適靶點。
GPR120相關藥物研發(fā)
TUG-891是一種有效且有選擇性的GPR120激動劑，由南丹麥大學和格拉斯哥大學合作開發(fā)，能夠刺激胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的釋放，增強葡萄糖的攝取，抑制促炎細胞因子的分泌，有可能成為2型糖尿病和肥胖癥的治療藥物。不過，TUG-891對于GPR120的選擇性存在明顯的種屬差異，因此在動物實驗中的結果可能不完全適用于人類。
GPR120激動劑種類較多，除了TUG-891，還包括AZ13581837，CpdA，Metabolex-36，GW-9508，GSK137647等。許多基礎研究已經(jīng)表明GPR120在機體代謝中具有一定作用，不過GPR120靶點藥物研發(fā)相對滯后，可能是因為我們對該受體的生物學作用和具體機制了解得還不夠全面。因此，未來需要加強對GPR120生物學作用的研究。
格寧生物GPR120相關實驗
GPR120：IP-1檢測
下圖為HEK293 FFA4 Gq細胞系，過表達人GPR120受體，用于檢測受體激動劑刺激引起的細胞內IP-1水平的升高。
下圖為CHO-K1 Rat FFA4 Gq細胞系，過表達大鼠GPR120受體，用于檢測受體激動劑刺激引起的細胞內IP-1水平的升高。
參考文獻
[2] Shimpukade B , Hudson B D , Hovgaard C K ,et al.Discovery of a potent and selective GPR120 agonist[J].Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55(9):4511.DOI:10.1021/jm300215x.
[3] Mao C , Xiao P , Tao X N ,et al.Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor[J].Science, 2023.
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