生物反應(yīng)器自控知識(shí)要點(diǎn)

隨著工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工藝在生物制藥領(lǐng)域的快速發(fā)展，企業(yè)不斷追求規(guī)�；�工藝經(jīng)濟(jì)效益，而規(guī)�；�工藝的經(jīng)濟(jì)效益很大程度上取決于產(chǎn)品質(zhì)量、表達(dá)水平和生產(chǎn)效率。
  
目前超過(guò)90%比例的生產(chǎn)工藝仍然應(yīng)用經(jīng)典型控制方法執(zhí)行工藝操作（圖1）。因?yàn)樯�物制藥一次性技術(shù)的普及和數(shù)字化（工藝建模、仿真、計(jì)算機(jī)化結(jié)構(gòu)、IIoT (Industrial Internet of things) ）的發(fā)展與應(yīng)用，要求工廠具有更高的自動(dòng)化控制水平。對(duì)應(yīng)的設(shè)備具有更精確、更智能的密集型傳感器（圖2），但生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性、非線性和數(shù)字化，迫切需要強(qiáng)化工藝過(guò)程控制和生產(chǎn)制造，實(shí)現(xiàn)工廠“全面集約化”管理新模式。
 
接下來(lái)將和大家探討學(xué)習(xí)上游生物反應(yīng)器自控知識(shí)，希望能對(duì)各位同行有所幫助。
   
01 生物反應(yīng)器系統(tǒng)和控制策略概述
 
為了保證最佳的工藝條件，實(shí)現(xiàn)符合預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)品，無(wú)論設(shè)備的配置、工藝過(guò)程，還是過(guò)程的擾動(dòng)，是任何工藝過(guò)程控制系統(tǒng)的基本要素。過(guò)去人們已經(jīng)研究過(guò)工藝過(guò)程控制，尤其是工藝擾動(dòng)。通�？梢酝ㄟ^(guò)調(diào)整營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入速率、溫度、壓力、攪拌、pH值、溶解氧濃度和其他關(guān)鍵參數(shù)來(lái)控制或糾正反應(yīng)器系統(tǒng)最佳狀態(tài)的偏離情況。此外，開(kāi)發(fā)集成和智能控制系統(tǒng)并不一定意味著開(kāi)發(fā)出一個(gè)萬(wàn)無(wú)一失的生產(chǎn)工藝，而是更專注于使工藝過(guò)程更加穩(wěn)健和高效，能提高目標(biāo)產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)可行性。
 
工藝過(guò)程控制和控制策略的最佳選擇很大程度上取決于生物反應(yīng)器的配置（圖3）。隨著制造工藝的進(jìn)步，以及新型生物反應(yīng)器的引入，對(duì)復(fù)雜的工藝操作條件需要更強(qiáng)大的控制系統(tǒng)。
   
生物技術(shù)工藝過(guò)程生產(chǎn)各種各樣的商品，包括食品添加劑、抗體、抗生素和治療性蛋白質(zhì)等藥物，以及可持續(xù)和可再生的產(chǎn)品，如生物燃料和生物柴油。從本質(zhì)上講，盡管生物工藝過(guò)程受到許多變量和不可預(yù)測(cè)性的因素影響，但精確的控制可以介導(dǎo)工藝過(guò)程，使其工藝操作參數(shù)在預(yù)期范圍內(nèi)。雖然生物工藝過(guò)程模型的簡(jiǎn)化具有可預(yù)測(cè)性并有助于控制，但由于過(guò)程參數(shù)和代謝的變化，以及突變導(dǎo)致生物工藝過(guò)程動(dòng)力學(xué)的演變，導(dǎo)致模型與預(yù)測(cè)的偏差越來(lái)越大，生物工藝過(guò)程模型（結(jié)構(gòu)化或非結(jié)構(gòu)化）的驗(yàn)證仍然具有較大挑戰(zhàn)。為了面對(duì)這些挑戰(zhàn)，工藝控制可以在各個(gè)等級(jí)被概念化并發(fā)揮作用：設(shè)備/驅(qū)動(dòng)器等、工藝過(guò)程等級(jí)和工廠等級(jí)。根據(jù)工藝過(guò)程控制需求采用各種控制工藝過(guò)程、邏輯算法和策略（表1），必須根據(jù)生物工藝過(guò)程的特定需求進(jìn)行定制，同時(shí)也需要考慮生物反應(yīng)器設(shè)計(jì)特征和操作要求。
   
02 設(shè)備單元/驅(qū)動(dòng)器等級(jí) (Device/Activator) 控制
 
驅(qū)動(dòng)器代表了最基本控制等級(jí)。驅(qū)動(dòng)器等級(jí)控制涉及實(shí)際工藝場(chǎng)景中的各種控制設(shè)備（如泵、閥門、加熱器和攪拌等）的真實(shí)驅(qū)動(dòng)（圖4）。在工廠中，PID控制器組成大部分工藝過(guò)程控制的元件。PID被認(rèn)為是經(jīng)典的控制器，在電氣、航空航天和機(jī)械應(yīng)用行業(yè)中取得了巨大的成功，并且對(duì)于線性系統(tǒng)的單信號(hào)輸入和輸出非常有效。
   
隨著數(shù)字化的進(jìn)步，工程師們將數(shù)字控制概念與PID集成在一起。自適應(yīng)、增益調(diào)整和自調(diào)節(jié)概念已與PID控制方案集成，為工藝過(guò)程提供更好的控制架構(gòu)。雖然PID控制器在設(shè)備等級(jí)用于控制單個(gè)變量，如生物反應(yīng)器的溫度或pH值，但由于高度的非線性動(dòng)力學(xué)，它們無(wú)法控制復(fù)雜的生物工藝過(guò)程。在這種情況下，前饋 (feed-forward) 工藝過(guò)程控制比純粹的反饋控制有更大的靈活性（圖5）。
   
03 分布式控制 (DCS) 策略
 
分布式控制策略 (DCS) 是在1970年左右開(kāi)發(fā)的嚴(yán)格基于微處理器的控制。DCS系統(tǒng)可以整合先進(jìn)的工藝過(guò)程控制策略，并建立在PID控制器基礎(chǔ)上。在DCS框架中，主機(jī)用于執(zhí)行2級(jí)類型的任務(wù)（ISA 95 Purdue模型），這些任務(wù)基本上是優(yōu)化邏輯算法和高級(jí)控制策略，而設(shè)備等級(jí)的實(shí)際控制則由PID控制器執(zhí)行。由于PID控制器和主控制器之間的通信對(duì)于控制系統(tǒng)的無(wú)差錯(cuò) (error-free) 運(yùn)行至關(guān)重要，因此開(kāi)發(fā)了各種數(shù)據(jù)傳輸鏈路、具有糾錯(cuò)預(yù)防功能的協(xié)議和冗余設(shè)計(jì)。實(shí)施DCS后，操作員可以從中央控制站 (centralized control stations) 監(jiān)控整個(gè)工廠，中央控制站 (centralized control stations) 可執(zhí)行報(bào)警記錄和批報(bào)告打印，或工藝過(guò)程趨勢(shì)圖和實(shí)時(shí)的工藝過(guò)程視頻拷貝與存儲(chǔ)。監(jiān)管級(jí)控制功能（如PID算法控制）由遠(yuǎn)程控制單元實(shí)施，遠(yuǎn)程控制單元還包括數(shù)據(jù)收集和提取功能（過(guò)程數(shù)據(jù)存儲(chǔ)，進(jìn)行控制和工藝過(guò)程分析）。軟件可與控制器、信號(hào)的輸入和輸出進(jìn)行通信和交互。因此，DCS系統(tǒng)改變了工藝過(guò)程管理的許多要素，尤其在高級(jí)控制方法的廣泛使用方面。
 
自1980年以來(lái)，DCS系統(tǒng)的工作效能已成倍增加。在工藝過(guò)程控制方面，通信技術(shù)數(shù)字框架的使用穩(wěn)步增長(zhǎng)。DCS框架允許實(shí)施復(fù)雜高級(jí)的控制策略。隨著通信方法的數(shù)字化程度越來(lái)越高，大多數(shù)本地控制單元都執(zhí)行A/D (analog-to-digital) 和D/A (digital-to-analog) 的轉(zhuǎn)換。隨著數(shù)字通信技術(shù)的廣泛使用，智能變送器和驅(qū)動(dòng)器（圖6）變得越來(lái)越普遍。這些設(shè)備單元具有自微處理器，可在現(xiàn)場(chǎng)執(zhí)行自動(dòng)校準(zhǔn)、自變換量程、信號(hào)調(diào)理、表征和自診斷功能。使DCS受歡迎的功能是：
 1  使用高速數(shù)據(jù)傳輸和遠(yuǎn)程本地控制單元可降低布線和安裝成本。
 2  減少控制室的控制面板數(shù)量和面積。
 3  操作界面的個(gè)性化定制。
 4  由于DCS的模塊化，擴(kuò)展更便捷。
 5  提高控制架構(gòu)的靈活性，在不重新布線的情況下可更新控制。
 6  提高可靠性和冗余性。
   
在客戶端-服務(wù)器 (PC) 配置之前，由于缺乏與其他供應(yīng)商產(chǎn)品的互操作（兼容）性，控制系統(tǒng)只能由一家制造商組成，該制造商提供整個(gè)工廠自動(dòng)化系統(tǒng)。在CORBA (Common Object Request Broker Architecture) 和COM (Component object model) 等軟件技術(shù)以及Java/Python等編程語(yǔ)言的幫助下，使得“即插即用 (Plug and Play) ”系統(tǒng)成為可能。PC正越來(lái)越多地取代控制面板作為操作控制臺(tái)，這使得控制系統(tǒng)的數(shù)據(jù)與在PC或局域網(wǎng)上運(yùn)行的其他控制程序進(jìn)行通信變得更加便捷。組件對(duì)象模型 (COM) 的概念與DCS一起引入，為工藝流程和面向數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)與分析提供更開(kāi)放的解決方案（圖7）。這些技術(shù)可以集成來(lái)自不同供應(yīng)商的設(shè)備應(yīng)用程序，用以提高整廠設(shè)備的更廣泛控制。
    
04 可編程邏輯控制器 (PLC) 的策略
 
PLC是基于微處理器的器件，執(zhí)行簡(jiǎn)單的二進(jìn)制程序邏輯和互鎖控制，經(jīng)過(guò)強(qiáng)化和調(diào)整后，適用于工藝控制生產(chǎn)過(guò)程。它們被設(shè)計(jì)為與硬接線的機(jī)電和電氣繼電器、開(kāi)關(guān)、按鈕和定時(shí)器一起使用。簡(jiǎn)單性（邏輯計(jì)算）、易調(diào)整和可更改使其能夠在工藝過(guò)程工業(yè)中采用，用于評(píng)估和執(zhí)行PID邏輯算法，從而取代對(duì)硬件專用PID控制器的需求。這些PLC可以處理時(shí)序邏輯，并具有為可編程延遲、報(bào)警和定時(shí)器的觸發(fā)器計(jì)時(shí)的內(nèi)在能力，以及處理多個(gè)信號(hào)輸入和輸出的廣泛能力。目前的工業(yè)實(shí)踐是以集成方式使用PLC和DCS，并單獨(dú)規(guī)定操作員執(zhí)行I/O操作（圖8）。
   
05 整廠等級(jí)控制 (MES&ERP) 策略
 
隨著工藝過(guò)程數(shù)字化和網(wǎng)絡(luò)化的不斷提高，全廠范圍的工藝過(guò)程控制軟件已經(jīng)開(kāi)發(fā)并被廣泛應(yīng)用。應(yīng)用軟件對(duì)接在工廠專用服務(wù)器上，從PFD (Process fow diagram) 、P&ID (Piping and instrumentation diagram) 、電氣儀表和控制工程解決方案開(kāi)始，可以提供基于項(xiàng)目的整廠集成解決方案和管理，為控制工程師提供整廠的集成視圖。這對(duì)于在面臨嚴(yán)重和持續(xù)的過(guò)程擾動(dòng)時(shí)保持終產(chǎn)品的CQA  (Critical quality attributes) 滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。該軟件還提供模擬工藝擾動(dòng)的影響，以及控制策略和目標(biāo)產(chǎn)品的有效性功能，以將CQA保持在正常范圍，特別是在工藝過(guò)程從一個(gè)批次到另一個(gè)批次的過(guò)渡或過(guò)程切換期間。一些商業(yè)應(yīng)用軟件，除上述功能外，還提供擴(kuò)展功能，如3D虛擬現(xiàn)實(shí)模型等。
 
有效的工藝工程策略可以通過(guò)內(nèi)置軟件包便捷實(shí)施，其中可以根據(jù)用戶需求定制工藝流程和技術(shù)解決方案，該解決方案由中央控制服務(wù)器執(zhí)行工藝過(guò)程。如果用戶或工程師甚至在工藝啟動(dòng)前的最后一刻進(jìn)行參數(shù)更改，工藝參數(shù)數(shù)據(jù)表也會(huì)自動(dòng)不斷更新。因此，整廠控制服務(wù)器或接口為生物制造工藝領(lǐng)域提供了一系列獨(dú)特的解決方案（圖9）。
   
06 監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集 (SCADA) 控制策略
 
監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集 (SCADA) 系統(tǒng)類似于基于微處理器的PLC和DCS系統(tǒng)，用于全廠控制。SCADA在內(nèi)置功能方面類似于PLC和DCS，都是基于微處理器的控制。SCADA系統(tǒng)是安裝在標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算機(jī)或服務(wù)器上的軟件應(yīng)用程序，允許在各種設(shè)備的輸入和輸出以及其他基于計(jì)算機(jī)的工藝過(guò)程數(shù)據(jù)系統(tǒng)之間傳輸數(shù)據(jù)（圖10）。
   
07 模型結(jié)構(gòu)的識(shí)別和開(kāi)發(fā) (MPC：Model predictive controller)
 
建模給出了關(guān)于工藝過(guò)程的基本概念，特別是在非線性情況下，其中建模參數(shù)可能適用于工藝過(guò)程，也可能不適用，要么是由于工藝過(guò)程變量的可用性差，無(wú)法設(shè)定確定的方程，或者如果是在工業(yè)水平的情況下，則存在工廠模型不匹配的可能性。另一方面，適用的工藝過(guò)程知識(shí)遠(yuǎn)低于基于質(zhì)量平衡的機(jī)理模型創(chuàng)建所需的知識(shí)。另一方面，數(shù)據(jù)量遠(yuǎn)大于識(shí)別機(jī)理模型所需的數(shù)據(jù)量。需要注意的是，較少的經(jīng)驗(yàn)工藝數(shù)據(jù)可能足夠確定一個(gè)準(zhǔn)確的模型，這表明一個(gè)工藝過(guò)程并不總是需要更多的數(shù)據(jù)才能以最佳效能執(zhí)行。
 
從基于模型的控制方案Flowchart已經(jīng)非常清晰地描述。都表明了模型結(jié)構(gòu)分類，已經(jīng)證明了一種廣義的、更獨(dú)特的分類，其中一種分類基于生物過(guò)程生長(zhǎng)建模，另一種基于非線性（數(shù)學(xué)）模型分類。然而，技術(shù)人員已嘗試將所有模型分類總結(jié)在一個(gè)稱為生物過(guò)程建模的范疇下，如圖11所示。
   
08 基于知識(shí)和工藝數(shù)據(jù) (KBCS:Knowledge-Based Control System) 的控制系統(tǒng)
 
隨著新型傳感器和在線/離線PAT技術(shù) (process analytical technique) 的發(fā)展，將多個(gè)在線和離線工藝過(guò)程數(shù)據(jù)集成到實(shí)時(shí)控制系統(tǒng)中已成為生物反應(yīng)器控制系統(tǒng)開(kāi)發(fā)中的重大挑戰(zhàn)。因?yàn)樯�物工藝中已�?jīng)積累了大量的歷史工藝過(guò)程數(shù)據(jù)，如何成功利用這些數(shù)字資源需要更智能的控制系統(tǒng)。KBCS在過(guò)去十年中出現(xiàn)并成熟，旨在解決這個(gè)問(wèn)題。
 
KBCS在兩個(gè)層面上實(shí)施。初級(jí)層級(jí)需要通過(guò)模糊邏輯 (fuzzy logic) 直接控制特定的過(guò)程參數(shù)，也稱為模糊控制 (fuzzy control) 。更高層級(jí)的實(shí)施需要基于工藝知識(shí)和工藝數(shù)據(jù)的監(jiān)控架構(gòu)系統(tǒng)，其包含多個(gè)模塊（圖12）。第1個(gè)核心模塊是知識(shí)庫(kù)，精確的理論知識(shí)和工藝積累的歷史數(shù)據(jù)。然后將獲得的數(shù)據(jù)信息轉(zhuǎn)換為計(jì)算機(jī)可讀的指令。這些轉(zhuǎn)換規(guī)則存儲(chǔ)在控制系統(tǒng)的知識(shí)庫(kù)中。第2個(gè)模塊是數(shù)據(jù)庫(kù)，它包含許多不同類型的數(shù)據(jù)，包括發(fā)酵罐內(nèi)微生物的物理、化學(xué)、生化數(shù)據(jù)、工藝過(guò)程監(jiān)控和驅(qū)動(dòng)器的狀態(tài)信息，以及生物工藝過(guò)程的歷史數(shù)據(jù)。第3個(gè)模塊是推理引擎，作為過(guò)程數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估、設(shè)備狀態(tài)診斷、生化狀態(tài)預(yù)測(cè)、控制策略和邏輯計(jì)算（執(zhí)行指令）在KBCS的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，PID和基于模型的控制等經(jīng)典控制策略也與模糊控制相結(jié)合，以獲得更好的控制性能。迄今為止，許多研究已經(jīng)證明了KBCS的成功應(yīng)用。
   
09 生物工藝過(guò)程控制系統(tǒng)的發(fā)展歷史和趨勢(shì)
 
生物工藝過(guò)程模型開(kāi)發(fā)涵蓋了一個(gè)多世紀(jì)在建模、監(jiān)測(cè)、控制和優(yōu)化以及高計(jì)算模型和工業(yè)未來(lái)潛在趨勢(shì)方面的研究和生物工藝的開(kāi)發(fā)，特別是在生物制藥工業(yè)中，已經(jīng)在下面給出的（圖13）中得到證明。如前所述，70年代見(jiàn)證了PLC、DCS和SCADA等集成控制系統(tǒng)的興起。最近的模型開(kāi)發(fā)包括IMC (internal model control) 、MBPC (model-based predictive control) 和EMPC (economic model predictive control) 。
   
后數(shù)字化見(jiàn)證了分層架構(gòu)控制系統(tǒng)的興起，它基本上是一個(gè)通過(guò)網(wǎng)絡(luò)鏈接計(jì)算機(jī)系統(tǒng)作為層次架構(gòu)控制系統(tǒng)。從技術(shù)上講，HSCS  (Hierarchical structure control system) 包括兩個(gè)著名的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)系統(tǒng)——DCS和PLC。HSCS的替代方案是FCS (Fieldbus control system) ，它可以分為兩部分——包括傳感器、驅(qū)動(dòng)器和通信通道的現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備，以及包括計(jì)算機(jī)連接的第二部分。對(duì)于移動(dòng)通信技術(shù)和無(wú)線通信，F(xiàn)CS被許多行業(yè)采用。FCS和NCS (Network control system) 的興起在生物反應(yīng)器控制方面做了一些非常好的應(yīng)用工作；然而，隨著PAT的出現(xiàn)，將離線/在線過(guò)程數(shù)據(jù)集成到實(shí)時(shí)控制系統(tǒng)中成為一個(gè)問(wèn)題。這催生了KBCS，它在兩個(gè)層級(jí)上實(shí)現(xiàn)，第一層級(jí)：使用模糊邏輯直接控制特定工藝參數(shù)；第二層級(jí)需要一個(gè)基于知識(shí)的高級(jí)監(jiān)測(cè)控制系統(tǒng)，由知識(shí)庫(kù)、數(shù)據(jù)庫(kù)和推理等模塊組成。事實(shí)證明，KBCS與PID等各種監(jiān)測(cè)控制結(jié)合使用的非常成功。
 
結(jié) 語(yǔ)
  
通過(guò)反應(yīng)器工藝知識(shí)、控制系統(tǒng)、驅(qū)動(dòng)器PID、PLC、DCS、SCADA、整廠控制、MPC建模和KBCS等各層面的概述介紹，結(jié)合生物工藝過(guò)程控制系統(tǒng)的發(fā)展歷史和趨勢(shì)，我們深信，未來(lái)的工藝控制會(huì)更加精準(zhǔn)，參數(shù)覆蓋會(huì)更加密集。此外，結(jié)合計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)化的智能架構(gòu)，設(shè)備控制會(huì)更聰慧，工藝制造會(huì)更經(jīng)濟(jì)。
  
Cytiva順勢(shì)而為，目前推出的新一代X-platform生物反應(yīng)器采用模塊化化設(shè)計(jì)，具有標(biāo)準(zhǔn)化、可配置系統(tǒng)，可簡(jiǎn)化操作。更重要的是設(shè)備具有Figurate自動(dòng)化解決方案，可協(xié)調(diào)工藝控制，結(jié)合Bioreactor Scaler在線工具，可簡(jiǎn)化工藝放大和轉(zhuǎn)移工作，為復(fù)雜的上游細(xì)胞培養(yǎng)提供更有效的工藝解決方案。
    
如你感興趣或有需要，請(qǐng)隨時(shí)聯(lián)系本地銷售和技術(shù)團(tuán)隊(duì)，謝謝。
 
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