抗體藥物在癌癥治療中的作用機(jī)制和應(yīng)用最新綜述

近期，一篇發(fā)表 Nature Reviews Cancer 的文章帶我們?nèi)�覽了抗體藥物，根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制，抗體療法可分為三種主要形式：單特異性抗體、雙特異性抗體以及與有效載荷（如藥物、毒素或放射性同位素）結(jié)合的抗體。 下面來和小 M 一起了解這篇文章吧~

單特異性抗體形式涉及與靶抗原結(jié)合的全長免疫球蛋白。在五種免疫球蛋白亞型 (IgG、IgM、IgA、IgE 和 IgD) 中，只有 IgG 與新生兒 Fc 受體 (FcRn) 結(jié)合，導(dǎo)致半衰期長 (約 21天)。癌癥靶向抗體使用 IgG 同種型來利用這種延長的半衰期，并且通常每 21 天給藥一次。大多數(shù) FDA 批準(zhǔn)和 EMA 批準(zhǔn)的抗體以及正在開發(fā)的抗體都采用單特異性 IgG 抗體形式。IgG 抗體分為四個亞類 (IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4)，大多數(shù)治療性抗體都使用 IgG1 亞類。

表 1. FDA 和 EMA 批準(zhǔn)或即將批準(zhǔn)的單特異性抗體 (部分)^[1]。

抗體與癌細(xì)胞結(jié)合通過多種機(jī)制導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。每個 IgG 抗體亞型都為抗體提供不同的效應(yīng)功能，募集和激活免疫效應(yīng)細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。IgG1 亞類 Fc 段對激活的 Fcγ 受體 (FcγRs、FcγRI、FcγRIIa、FcγRIIa 和 FcγRIIIb) 由巨噬細(xì)胞和自然殺傷 (NK) 細(xì)胞表達(dá)。FcγR 結(jié)合導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC) 和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用 (ADCP)，直接殺死癌細(xì)胞。

圖 2. 雙特異性抗體的分類^[1]。

第三種主要形式涉及與有毒有效載荷相關(guān)的抗體，例如細(xì)胞毒性藥物 (抗體-藥物偶聯(lián)物, ADC)、細(xì)菌或植物毒素 (免疫毒素) 或放射性同位素，它們增強(qiáng)了抗體殺死癌細(xì)胞的能力。ADC 是迄今為止使用最廣泛的形式，而毒素偶聯(lián)抗體和放射性同位素偶聯(lián)抗體尚未得到廣泛采用。

圖 3. 抗體偶聯(lián)藥物的形式^[1]。

ADC 的構(gòu)建是將腫瘤靶向抗體與細(xì)胞毒性藥物連接，與細(xì)胞表面抗原結(jié)合導(dǎo)致其內(nèi)化，隨后細(xì)胞毒性藥物在細(xì)胞內(nèi)釋放。ADC 的關(guān)鍵成分包括腫瘤靶向抗體、細(xì)胞毒性藥物和將抗體與細(xì)胞毒性藥物連接的 linker。ADC 的成功取決于這些關(guān)鍵組分的選擇以及將 linker 連接到抗體的偶聯(lián)方法，這決定了藥物抗體比 (DAR)。

抗體-毒素偶聯(lián)物或免疫毒素。免疫毒素有兩種成分，一種是靶向抗體或抗體的 Fv，另一種是通常來源于細(xì)菌或植物毒素的細(xì)胞毒性蛋白。靶向抗體或 Fv 與靶細(xì)胞結(jié)合，允許選擇性遞送毒素。毒素來源于細(xì)菌，如假單胞菌外毒素 A (PE) 白喉毒素 (DT) 或植物，如蓖麻毒素。從理論上講，任何用于產(chǎn)生 ADC 的靶向抗體都可用于免疫毒素。

抗體-放射性同位素偶聯(lián)物。抗體-放射性同位素偶聯(lián)物由與放射性同位素連接的靶向抗體組成。放射性同位素發(fā)射 α 粒子或 β 粒子，導(dǎo)致靶細(xì)胞中的 DNA 鏈斷裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡�？贵w-放射性同位素偶聯(lián)物不需要內(nèi)化即可誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

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MCE 抗體抑制劑是一類功能性體內(nèi)抗體，主要通過與靶標(biāo)分子結(jié)合并阻斷其功能或信號傳導(dǎo)來發(fā)揮作用，其作用機(jī)制包含競爭性結(jié)合、阻礙配體結(jié)合、改變信號通路等。產(chǎn)品涵蓋研究級 Biosimilar 藥參抗體、中和/阻斷抗體、動物體內(nèi)抗體等，廣泛應(yīng)用于癌癥、免疫、感染等熱門研究領(lǐng)域。

[1] Paul S, Konig MF, Pardoll DM, et al. Cancer therapy with antibodies. Nat Rev Cancer. Published online May 13, 2024.