戴茹萍/李卉團隊揭示鐵死亡依賴性CD4+ T細胞穩(wěn)態(tài)平衡破壞新機制詳解

瀏覽次數(shù)：336　發(fā)布日期：2024-10-10　來源：本站　僅供參考，謝絕轉(zhuǎn)載，否則責任自負

近日，中南大學湘雅二醫(yī)院麻醉科戴茹萍教授和李卉副教授團隊在《Cell Death and Disease》（2024, 15:669）上發(fā)表了題為“CD36-mediated ferroptosis destabilizes CD4⁺T cell homeostasis in acute Stanford type-A aortic dissection”的研究論文。該研究揭示了ATAAD患者循環(huán)CD4⁺ T細胞的功能缺陷特征，并發(fā)現(xiàn)CD36促進脂肪酸攝取驅(qū)動了CD4⁺ T細胞的鐵死亡，從而導致患者CD4⁺ T細胞功能障礙。通過靶向CD4⁺ T細胞鐵死亡途徑逆轉(zhuǎn)了其功能缺陷，為揭示ATAAD的發(fā)病機制提供了新的理論依據(jù)，并提出了潛在的臨床治療靶點。

首先研究人員納入55名ATAAD患者和55名健康對照者，通過CD45RA和CCR7對T淋巴細胞進行標記分為四個T細胞亞群，發(fā)現(xiàn)CD4⁺效應記憶細胞數(shù)量與手術(shù)麻醉拔管時間以及ICU的停留時長存在負相關(guān)（圖1），說明衰減的CD4⁺T細胞亞群數(shù)量與圍術(shù)期感染和不良預后相關(guān)。研究人員進一步對ATAAD患者CD4⁺T細胞功能進行檢測，結(jié)果顯示CD4⁺T細胞增殖能力與活性下降，并且PD-1表達上調(diào)，促炎細胞因子IL-1β和TNF-α表達增多。以上結(jié)果表明ATAAD患者CD4⁺ T細胞表現(xiàn)出促炎狀態(tài)和細胞功能受損。

圖1、CD4⁺T細胞亞群與臨床指標相關(guān)性

為了闡明ATAAD患者CD4⁺T細胞功能缺陷的機制，研究人員分離ATAAD患者以及健康志愿者CD4⁺T細胞，使用RNA-seq測序的方法，發(fā)現(xiàn)鐵死亡基因高表達以及差異基因富集鐵死亡相關(guān)通路。既往研究提示鐵死亡的特征與線粒體功能障礙有關(guān)，研究人員進一步對ATAAD患者CD4⁺T細胞線粒體功能進行檢測，發(fā)現(xiàn)線粒體形態(tài)結(jié)構(gòu)受損，線粒體膜電位下降，胞內(nèi)亞鐵離子含量增多，脂質(zhì)過氧化物（MDA）增多，提示鐵死亡發(fā)生過程伴隨CD4⁺T細胞功能缺陷（圖2）。

圖2、ATAAD患者CD4⁺T細胞線粒體功能受損

既往研究認為高脂血癥是AAD的危險因素，RNA-seq測序差異基因富集提示脂質(zhì)代謝可能發(fā)揮重要作用。研究人員使用脂肪酸（FAs）及棕櫚酸（PA）干預CD4⁺T細胞后促進鐵死亡，CD4⁺T細胞活性下降，線粒體相關(guān)功能受損（圖3）。研究人員進一步探討阻斷鐵死亡PA誘導CD4⁺T細胞功能障礙的影響。鐵死亡抑制劑Fer-1顯著改善了PA引起的CD4⁺T細胞活性及線粒體功能受損。而凋亡抑制劑（Z-VAD）以及壞死抑制劑（NEC）都無法影響PA誘導的CD4⁺T細胞鐵死亡細胞功能障礙，進一步強調(diào)了鐵死亡發(fā)生是CD4⁺T功能障礙發(fā)生的關(guān)鍵過程。

圖3、PA干預ATAAD患者CD4⁺T細胞鐵死亡增加和細胞功能下降

研究者通過蛋白互作分析發(fā)現(xiàn)，CD36是連接脂質(zhì)代謝與鐵死亡的關(guān)鍵基因。檢測結(jié)果顯示，ATAAD患者的CD4⁺T細胞中CD36表達顯著上調(diào)。利用CD36單抗干預后，發(fā)現(xiàn)其可有效減少PA誘導的CD4⁺T細胞鐵死亡，并顯著恢復細胞活性（圖4）。這一結(jié)果提示，靶向CD36-鐵死亡通路可能成為改善CD4⁺T細胞功能異常的潛在治療策略（圖5）。

圖4、CD36抗體逆轉(zhuǎn)PA誘發(fā)的CD4⁺T細胞鐵死亡及細胞功能障礙
圖5、ATAAD患者CD4⁺ T細胞功能紊亂的分子機制

綜上所述，本研究揭示了急性動脈損傷后CD4+ T細胞的適應性免疫反應，其特點表現(xiàn)為功能低下和過度的炎癥反應。脂肪酸通過上調(diào)CD36的表達，導致CD4+ T細胞鐵死亡的易感性及細胞功能受損。因此，研究結(jié)果提示，靶向CD36及鐵死亡以改善CD4+ T細胞功能，可能成為提升ATAAD患者術(shù)后預后的有效治療策略（圖5）。此外，研究還進一步強調(diào)了控制血脂異常對改善患者臨床預后的重要意義。

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41419-024-07022-9