NA（NovaSeptum）無菌取樣系統(tǒng)在生物制品生產(chǎn)中的應(yīng)用
作者： 王炳 黃捷 曹莉（成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司）
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摘要：本文綜述了NA 無菌取樣系統(tǒng)近年來在生物制品生產(chǎn)過程中的應(yīng)用，介紹了NA無菌取樣系統(tǒng)的組成、原理、標(biāo)準(zhǔn)操作程序系統(tǒng)特點(diǎn)和應(yīng)用情況。NA無菌取樣系統(tǒng)在生物制品生產(chǎn)過程中的應(yīng)用具有廣闊的前景。
在生物制品的生產(chǎn)過程中，常常需要對反應(yīng)罐內(nèi)產(chǎn)品的蛋白濃度、pH值、微生物限量和純度等指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測，其檢測結(jié)果是對整批產(chǎn)品質(zhì)量的一個有效結(jié)論，如果所取樣品不具有代表性，可能會導(dǎo)致檢驗(yàn)結(jié)果不可靠，無法正確指導(dǎo)下一步的生產(chǎn)；而在樣品轉(zhuǎn)移至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析或用于留樣的過程中，樣品也容易受到外界環(huán)境的污染。如果在取樣過程中對反應(yīng)罐內(nèi)的產(chǎn)品造成污染，則更會導(dǎo)致無法挽回的巨大經(jīng)濟(jì)損失。如何對反應(yīng)罐內(nèi)的中間樣品進(jìn)行取樣，確保樣品既具有代表性而又不會造成對產(chǎn)品的污染，是目前國內(nèi)所有生物制品生產(chǎn)企業(yè)面臨的問題！
NovaSeptum無菌取樣系統(tǒng)(下稱NA無菌取樣系統(tǒng)) 為一個密閉的無菌取樣系統(tǒng)，可以在任何密閉系統(tǒng)中使用，確保所取樣品不與外界接觸，免受微生物污染，并允許在線清洗與在線滅菌。其無菌取樣單元為一次性使用設(shè)備，免去了清洗、滅菌的時間和費(fèi)用，提高了操作效率。近年來一次性取樣設(shè)備在國內(nèi)受到越來越多藥品生產(chǎn)廠商的青睞，一次性取樣設(shè)備的使用有利于減少清潔、滅菌和相關(guān)驗(yàn)證的花費(fèi)。
一、 NA無菌取樣系統(tǒng)的組成
NA 無菌取樣系統(tǒng)包括：NA無菌取樣單元、NA連接器、NA固定器、支架和輔助用專用鉗。其常用部件如圖一所示。
二、NA無菌取樣系統(tǒng)的原理
無菌取樣袋的取樣針是密封在頂針導(dǎo)管內(nèi)，并與取樣袋連通，頂針導(dǎo)管前端為一硅膠片，出廠時經(jīng)Υ射線滅菌處理，此設(shè)計(jì)同時能使取樣針保持無菌狀態(tài)。使用時，通過NA固定器和連接器將其固定在罐子或管道上，僅頂針導(dǎo)管前端的硅膠片能與制品接觸，在對罐子或管道進(jìn)行CIP、SIP的同時，硅膠片的表面同樣進(jìn)行了清洗和滅菌。產(chǎn)品除菌過濾到罐子內(nèi)需要取樣時，將取樣針的扳機(jī)從安全位置取出，用力按下取樣針的扳機(jī)，取樣針穿透硅膠片，開始從罐或管道內(nèi)取樣。當(dāng)取樣完成后，拔出取樣針，硅膠片因彈力作用，自行恢復(fù)形狀進(jìn)行密封。再用專用鉗將金屬圓環(huán)壓扁并從中間剪斷，對罐子進(jìn)行第二道密封和分離無菌取樣袋入口管。
三、NA 無菌取樣系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)操作程序
四、NA 無菌取樣系統(tǒng)的特點(diǎn)
1. NA 無菌取樣系統(tǒng)除盛裝樣品的無菌取樣單元為一次性使用設(shè)備外，其它備件都可以重復(fù)使用，大大節(jié)約了使用成本。
2. NA連接器與所取樣品的容器（罐或管道）焊接成一個整體，完全避免死角、回流和殘留風(fēng)險；并且可與容器一起進(jìn)行CIP和SIP；
3. NA固定器有四種可供選擇的類型，分別為TC 固定器、ingold固定器、在線TC 固定器和在線對接固定器。其常用TC 固定器上可以安裝有1個、5個或9個無菌取樣單元，可根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際情況進(jìn)行選擇安裝，其無菌取樣單元可以單獨(dú)使用或同時使用。
4. NA無菌取樣單元在出廠時已預(yù)先滅菌，有四種類型可供選擇，分別為高純度取樣單元、可高壓取樣單元、準(zhǔn)確取量單元（AV取樣單元）和轉(zhuǎn)移系統(tǒng)單元；取樣范圍有5~1000ml。其準(zhǔn)確取量單元（AV取樣單元）是為了滿足高價值的生物治療產(chǎn)品的取樣，其取樣量可以精確到5~20ml。并根據(jù)溶液的性質(zhì)，可以選擇1mm或2mm的取樣針；一般情況下只需要選擇1mm的取樣針，如果是細(xì)胞發(fā)酵液或粘性液體則選擇2mm的取樣針。
5. NA無菌取樣單元是根據(jù)生物相容性的要求而設(shè)計(jì)，因此不太可能引起生物制劑性質(zhì)改變。在生產(chǎn)過程中，其關(guān)鍵步驟均在cGMP條件下進(jìn)行。所有的部件經(jīng)測試均達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)的要求：
1) 接觸取樣液體部件都符合 USP<88> Class VI ；
2) 在生產(chǎn)過程中每一部件都經(jīng)過完整性測試；
3) 設(shè)備的組裝在ISO 8(10萬級)潔凈室內(nèi)完成 滿足SS-EN ISO 14644-1標(biāo)準(zhǔn)要求。
4) 取樣單元按ISO 11137要求用> 25kGy射線進(jìn)行滅菌
5) 內(nèi)毒素含量< 2.15 EU/單元。
五、NA 無菌取樣系統(tǒng)的應(yīng)用
目前NA 無菌取樣系統(tǒng)主要用于血液制品在生產(chǎn)或儲存過程中的無菌取樣，由于樣品可以隨時抽取，樣品本身具有代表性，抽取后不會對產(chǎn)品的無菌性造成污染。從2007年投入使用以來，共完成500批次以上的無菌取樣，未造成一次染菌的情況，同時避免交叉污染和假陽性。NA 無菌取樣系統(tǒng)在生物制品生產(chǎn)過程進(jìn)行無菌取樣的優(yōu)勢非常明顯，但從生產(chǎn)過程反映出來的情況看，我們在日常生產(chǎn)中還是應(yīng)該注意一些微小細(xì)節(jié)的影響：第一，在移動罐上安裝取樣支座的密封墊時要小心操作，以免密封墊偏斜，造成取樣系統(tǒng)漏液；第二，取樣結(jié)束后，必須將針頭推桿置于防滑槽內(nèi)，以防止誤操作；第三，應(yīng)定期更換移動罐取樣頭連接處的墊圈。只有在經(jīng)常的檢查和維護(hù)支持下，我們生產(chǎn)過程中的無菌取樣過程才會得到保障。
更多參考資料：Millipore 公司網(wǎng)站。
