恐懼和焦慮的神經(jīng)生物學研究

    害怕是面臨威脅性情境時的情緒反應，當害怕顯著超過了應有的程度時稱為恐懼；在無現(xiàn)實威脅時，感到的害怕或擔心則稱為焦慮。過去曾經(jīng)認為情緒很難用神經(jīng)科學的方法探討，而現(xiàn)在情緒已成為神經(jīng)科學的一個熱門研究課題。對恐懼和焦慮的神經(jīng)通路及發(fā)生機制的研究已獲得很大進展。這類研究是在經(jīng)典條件反射的基礎上，采用了新的研究方法，例如，用微電凝和微量藥物注射，引起某一特殊神經(jīng)結構的限局性損害，然后觀察其相關的行為效應，或者用電生理學方法記錄神經(jīng)電生理改變。

 

    一、經(jīng)典恐懼條件反射

 

這是研究恐懼的最簡單、最直接的方法。人在面臨恐懼時會發(fā)生防衛(wèi)反應，包括：（1）行為改變，會選擇戰(zhàn)斗或逃跑；（2）自主神經(jīng)功能改變，出現(xiàn)心跳加快、血壓升高和出汗等；（3）神經(jīng)內(nèi)分泌改變，主要是下丘腦-垂體-腎上腺（hypoth-alamic-pituitary-adrenal, hPA）軸活動增強，血皮質(zhì)醇水平升高。用條件反射的方法同樣能引出類似的反應。將中性刺激，如單調(diào)的聲音（條件刺激），與一種可引起恐懼的刺激（如電擊足部）同時給予被試動物，重復幾次之后，條件刺激也可引起被試動物出現(xiàn)類似恐懼時的行為、自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌反應。這些反應是由恐懼直接引起的，不是習得的或條件反射性表現(xiàn)。換句話說，恐懼條件反射與反應的習得無關，而是將新的刺激與原有的反應聯(lián)系在一起［1］�？謶謼l件反射見于各種生物，脊椎動物的恐懼條件反射機制十分類似。證據(jù)表明，杏仁核及其投射可能是介導條件反射性恐懼的表達和獲得的中樞控制系統(tǒng)［1］。

 

 

 

    1.恐懼增強驚嚇效應（fear-potentiated startle effect）：突然用響亮的聲音刺激被試者可引起驚嚇反射。反射的強度可用生理指標如眨眼（eyeblink）測量。當這一反射與條件反射聯(lián)合應用時，可增強聽驚嚇反射的強度。例如，打開燈光后3～4 s對被試動物給予聲音刺激，引起一般強度的驚嚇反射。當燈光與電擊足部配對地給予被試動物，經(jīng)過幾次刺激之后，打開同樣燈光后3～4 s給予聲音刺激，引起的驚嚇反射的強度明顯增大。如果只給予燈光，而不予電擊足部，經(jīng)過幾次之后，單獨由聲音引起的驚嚇反射強度又恢復到原來的水平。Brown等（1951）最先描述過恐懼增強驚嚇效應。Falls等［2］認為，燈光與電擊足部配對刺激后，燈光引起了一種恐懼狀態(tài)，這種狀態(tài)增強了反射的強度�？菇箲]藥物如安定或丁螺環(huán)酮不但可減輕人的恐懼反應，也可減弱燈光引起的驚嚇效應。Davis等［3］認為，燈光與電擊足部引起的驚嚇反應增強是一種刺激特異性恐懼。

 

    2.光增強驚嚇效應（light-enhanced startle effect）：打開強光后5～20 s給予聲音刺激，引出的驚嚇反射強度也增大，稱為光增強驚嚇效應。這一效應可由預先給予丁螺環(huán)酮或利眠寧而減弱。表明驚嚇反射的增強是一種由非條件反射引起的焦慮或敏感狀態(tài)［4］。這一效應有種屬差異，例如夜間活動動物（如大鼠）比晝間活動動物更怕光。人在黑暗中驚嚇反射增強，如很多人在突然關閉燈光時感到更焦慮，尤其是那些年幼時害怕黑暗的人。創(chuàng)傷后應激障礙患者在黑暗中的驚嚇反射也明顯增強。

3.促皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropin-releasing hormone, CRH）增強驚嚇效應：腦室內(nèi)給予CRH可引起類似于恐懼和焦慮時的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌效應；而給予CRH拮抗劑α-螺旋CRH9-41后，可阻斷應激原或條件性恐懼引起的行為和神經(jīng)內(nèi)分泌效應［3］。Swerdlow等［5］報道，腦室內(nèi)給予CRH所增強的聽驚嚇反射可由利眠寧阻滯。提示CRH對驚嚇反射的效應是這種多肽激素引起的焦慮效應，這是非條件性焦慮效應的另一類例子。

 

 

    驚嚇反射屬非條件反射。根據(jù)腓腸肌電圖測定，聽驚嚇反射的潛伏期為8 ms。這表明它是一個由簡單神經(jīng)通路介導的反射。Davis等［6］最初認為，介導聽驚嚇反射的神經(jīng)通路有四組突觸：耳蝸神經(jīng)腹核、外側丘系腹側核的腹內(nèi)側區(qū)、橋腦尾側網(wǎng)狀核，以及面運動神經(jīng)或脊髓前角運動神經(jīng)元。后來的研究表明，外側丘系腹側核的腹內(nèi)側區(qū)不存在聽驚嚇神經(jīng)通路的突觸。其證據(jù)有：（1）用N-甲基-D-門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, nMDA）損害橋腦尾側網(wǎng)狀核細胞體，可使聽驚嚇反射完全消失；而損害外側丘系腹側核或腹內(nèi)側區(qū)則不消失［7］。（2）用NMDA受體拮抗劑DL-2-氨基-5-磷酸戊酸注射到外側丘系腹側區(qū)使驚嚇反射降低，而用上述劑量的1/60注射到橋腦尾側網(wǎng)狀核可使驚嚇反射減少80%～90%［8］。（3）用小劑量非NMDA受體拮抗劑6-氰-7-硝基喹惡啉注射到橋腦尾側網(wǎng)狀核，也使聽驚嚇反應降低，注射到外側丘系腹內(nèi)側則無效［9］。因此，聽驚嚇反射的通路由三級神經(jīng)元組成：耳蝸根神經(jīng)元、橋腦尾側網(wǎng)狀核神經(jīng)元和面運動神經(jīng)核或脊髓前角的運動神經(jīng)元。

 

 

    條件反射含有習得成分，有高級神經(jīng)中樞參與。不同的刺激，如聽、視和嗅刺激都可用作條件刺激。如上所述，聽刺激沿聽神經(jīng)到耳蝸根神經(jīng)核，經(jīng)外側丘系到達內(nèi)側膝狀體內(nèi)的丘腦核（引起驚嚇反射的信息需傳到橋腦尾側網(wǎng)狀核），再由丘腦核傳到兩個不同的靶區(qū)——杏仁核和聽皮質(zhì)區(qū)，而到達聽皮質(zhì)區(qū)的信息最后也投射到杏仁核。推測丘腦核向杏仁核提供的信息迅速，但不精確；而由聽皮質(zhì)提供給杏仁核的信息雖稍有延遲，但更為精確。因此，杏仁核是恐懼信息處理和恐懼習得的關鍵部位［1］。

 

 

    解剖學和生理學研究提示，杏仁外側核（lateral nucleus of amygdala, LA）是丘腦和皮質(zhì)聽傳入的主要終止部位。事實上，LA的每個神經(jīng)元都接受來自聽丘腦和皮質(zhì)的會聚性傳入。此外，杏仁中央核（central nucleus of amygdala, CEA）似與控制條件反射反應的運動系統(tǒng)密切接觸，即CEA控制防衛(wèi)反應的表達，包括行為反應、自主神經(jīng)反應和HPA軸反應。損害下丘腦外側影響交感神經(jīng)系統(tǒng)活動（如血壓改變），損害中央灰質(zhì)則影響條件性行為反應（如僵�。�。

 

    信息從LA到CEA是通過杏仁核內(nèi)部回路。到達LA的傳入信息分配到基底核（basal nucleus, B）、附屬基底核（accessory basal nucleus, AB）和CEA，小部分也到其它幾個區(qū)，B和AB的傳入再投射到CEA。損害LA和CEA（不損害其它核），可阻斷對音調(diào)條件刺激的恐懼條件反射，提示由LA到CEA的直接投射就足以介導條件反射。

 

    對杏仁核內(nèi)部回路的研究仍在深入。解剖學和生理學研究提示，聽信息主要由LA的背側亞核接受；內(nèi)側亞核接受來自背側亞核的信息，并發(fā)出LA的大部分杏仁核內(nèi)的聯(lián)系。杏仁核的其它核也有類似情況。因此，如果要想了解杏仁核如何處理信息，需要在亞核水平進行研究。

 

 

    CEA和終紋床核（bed nucleus of stria terminalis, BST）有十分類似的傳入和傳出聯(lián)系：它們接受來自杏仁基底外側核的被處理過的感覺信息，都投射到參與介導恐懼和焦慮的特異性癥狀和體征的下丘腦和腦干等部位。而Davis等［3］卻發(fā)現(xiàn)，這兩個結構在刺激特異性恐懼（恐懼增強驚嚇效應）、焦慮或敏感狀態(tài)（光增強驚嚇效應）和多肽引起的非條件性焦慮效應（CRH增強驚嚇效應）中的作用有明顯區(qū)別：損害CEA可以完全阻斷刺激特異性恐懼，但對焦慮或敏感狀態(tài)及非條件性焦慮效應無影響；損害BST明顯減弱焦慮或敏感以及非條件性焦慮效應，但不影響刺激特異性恐懼。因此，BST可能是負責處理類似焦慮信號的系統(tǒng)；CEA參與處理恐懼，或許部分參與了焦慮。

 

    綜上所述，參與介導恐懼的神經(jīng)回路有：恐懼刺激信息傳入丘腦和相應皮質(zhì)，然后輸入LA，經(jīng)復雜的杏仁核內(nèi)部回路處理后，由CEA輸出到下丘腦和腦干的有關神經(jīng)核，由它們調(diào)節(jié)機體對恐懼刺激的生理和行為反應。焦慮可能有類似的神經(jīng)回路。它們的差異在于：BST可能主要負責處理焦慮信息，而杏仁核主要負責處理恐懼信息；另一差異可能在神經(jīng)生化方面。如果能發(fā)現(xiàn)杏仁核和BST之間的神經(jīng)生化差異，人們就能設計出新的更有效的藥物治療焦慮和恐懼。

 

詳細內(nèi)容參考網(wǎng)站和我司企業(yè)博客blog.sina.com.cn/softmaze。