碳納米管在腫瘤診斷與治療研究中的新進(jìn)展

 

蔡少瑜　孔繼烈3

(復(fù)旦大學(xué)化學(xué)系生物醫(yī)學(xué)研究院,上海200433)

 

摘　要　碳納米管具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)及性質(zhì),被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。本文對(duì)碳納米管在生物醫(yī)學(xué)特別是腫瘤早期診斷以及治療方面的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述,分析了現(xiàn)有的研究特點(diǎn),并展望了該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。

 

關(guān)鍵詞　碳納米管, 碳納米角, 生物醫(yī)學(xué), 腫瘤, 診斷, 治療,評(píng)述

 

1　引　言

碳納米管(CNTs)自1991 年被發(fā)現(xiàn)以來^[1] ,以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)以及優(yōu)異的熱學(xué)、電學(xué)和力學(xué)性質(zhì)如較大的比表面積、良好的傳熱性、導(dǎo)電性及較高的機(jī)械強(qiáng)度引起廣泛關(guān)注,成為納米材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。大量的研究工作表明,碳納米管在電子器件、復(fù)合材料、儲(chǔ)氫材料、化學(xué)和生物傳感器等方面均具有巨大的應(yīng)用潛力。近年來,碳納米管應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)特別是在藥物載體上的研究逐漸成為新熱點(diǎn)^[2～6] ,隨著腫瘤發(fā)病率的逐年上升,雖然治療手段有所進(jìn)步,生存率有所提高,但死亡率仍然居高不下,而傳統(tǒng)的診斷及治療手段仍然存在不少缺點(diǎn)。因此,需要更為有效安全的手段以實(shí)現(xiàn)腫瘤的早期診斷以及治療^[7～10] 。本文綜述了碳納米管在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域特別是腫瘤早期診斷和治療的研究現(xiàn)狀,分析了現(xiàn)有的研究特點(diǎn),并展望了這一研究領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。

 

2　腫瘤細(xì)胞診斷

 

2. 1　磁共振成像

 

磁共振成像(MR I)技術(shù)中造影劑(CAs)的應(yīng)用越來越廣泛,以其磁性的不同可分為3 大類:順磁性、超順磁性和鐵磁性物質(zhì),而基于碳納米材料的磁共振成像造影劑研究主要集中在前兩類。

2. 1. 1　順磁性　順磁性造影劑以釓的螯合物為主,由于具有未成對(duì)電子使Gd^{3 +} 具有順磁性,從而縮短周圍水中質(zhì)子的縱向弛豫時(shí)間。Hashimoto 等^{[11 ]} 報(bào)道了一種把Gd^{3 +} 選擇性地沉積在碳納米角親水性孔洞的新方法(圖1a) 。碳納米角(CNHs)是一種特殊的單壁碳納米管(SWNTs) ,具有圓錐型的帽狀末端并以放射型聚集狀態(tài)存在。由于帽狀末端以及管壁存在著缺陷,可以通過氧化作用破壞碳管造成空洞從而使Gd^{3 +} 以氧化物形式聚集在碳納米角的中央^{[11 ]} 。Sitharaman 等^{[12 ]} 進(jìn)行了相似的研究,把CdCl3 沉積到超短的SWNTs 內(nèi)部(圖1b) ,其弛豫度為商用造影劑的40～90 倍,其成像性能的極大提高，推測(cè)為碳管對(duì)管內(nèi)金屬離子簇合物的限制作用而引起。后續(xù)的研究^{[ 13 ]} 證明,該復(fù)合物在pH7. 0～7. 4 范圍內(nèi)其弛豫度對(duì)酸堿度極其敏感。由于癌組織與正常組織之間pH 值存在差異,因此,有望應(yīng)用于腫瘤的早期診斷。Richard 等^{[ 14 ]} 則把兩性的金屬釓螯合物吸附在多壁碳納米管(MWNTs)上。該復(fù)合物不僅具有陽性造影劑的順磁性,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的T2 權(quán)重圖像中還造成信號(hào)的負(fù)增強(qiáng),推測(cè)為碳管管壁電子的運(yùn)動(dòng)造成磁矩而使碳管本身帶磁感而引起。由于碳納米管的長(zhǎng)度較大,為了達(dá)到分子影像學(xué)的要求,碳納米管的長(zhǎng)度需要減短,以便于細(xì)胞的吸收,提高生物相容性以及實(shí)現(xiàn)最終在生物體內(nèi)的消除。

 

2. 1. 2　超順磁性　

 

超順磁性鐵氧化物(SPIO )由于具有較大的磁化率以及較低的毒性同樣受到廣泛的關(guān)注。Miyawaki 等^{[15 ]} 把Fe3O4沉積到氧化的碳納米角的表面形成超順磁性的碳納米角。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,磁性納米角在磁共振成像中信號(hào)顯著減弱,且信號(hào)在脾臟以及腎臟隨時(shí)間變化。當(dāng)劑量在8 mg/kg 以下對(duì)小動(dòng)物未表現(xiàn)任何毒性。磁共振成像技術(shù)雖然具有較高的空間分辨率,但較低的靈敏度限制了其在生物醫(yī)學(xué)以及分子成像領(lǐng)域的應(yīng)用,開發(fā)具有更高成像性能的造影劑成為一條有效途徑。借助其良好的傳遞能力和對(duì)造影劑分子特殊的空間限制作用,碳納米管在磁共振成像中具有廣闊的應(yīng)用前景。

 

2. 2　近紅外成像

 

由于生物體在近紅外光區(qū)(N IR )基本上不產(chǎn)生熒光,而SWNTs卻能產(chǎn)生較強(qiáng)烈的熒光,因此能在復(fù)雜的生物體環(huán)境中被檢測(cè)。文獻(xiàn)[16, 17 ] 證明, SWNTs 進(jìn)入細(xì)胞以后仍然能夠觀察到其近紅外熒光信號(hào),借此可研究碳管在注射入小動(dòng)物以后的藥物動(dòng)力學(xué)行為信號(hào)的改變能在不影響細(xì)胞的正常生長(zhǎng)的情況下作為標(biāo)記物長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月之久^{[ 17 ]} 。Choi 等^{[19 ]} 以DNA 包裹碳納米管鐵氧化合物的復(fù)合物,構(gòu)成了具有磁共振成像以及近紅外熒光成像能力的雙功能化合 物,經(jīng)該復(fù)合物孵化的小鼠巨噬細(xì)胞不僅具有MR I 信號(hào),而且借助進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的碳納米管的近紅外熒光能清楚觀察到細(xì)胞的邊界。除了活細(xì)胞,碳管的近紅外熒光還可以應(yīng)用在活體成像上。Leeuw 等^{[20 ]} 利用SWNTs 所發(fā)射獨(dú)特的近紅外熒光,對(duì)果蠅活體內(nèi)分布的SWNTs 進(jìn)行非破壞性成像(圖2) 。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明,攝入的SWNTs 對(duì)果蠅沒有不良生理影響。Welsher 等^{[ 21 ]} 在SWNTs 表面分別修飾了Rituxan 和Herception 兩種抗體, 特異性地對(duì)表面具有相應(yīng)受體的細(xì)胞進(jìn)行近紅外成像,結(jié)果顯示在限制了碳管對(duì)生物體的非特異性鍵聯(lián)的情況下,由于抗體的存在,受體表達(dá)差異的不同細(xì)胞的近紅外信號(hào)具有較大的......