液體活檢臨床研究新成果：結(jié)直腸癌患者檢出CTM和間質(zhì)化CTC預(yù)示著更差的預(yù)后

導(dǎo)讀：

武漢協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心張濤教授團(tuán)隊(duì)通過循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)對(duì)進(jìn)行化療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行了持續(xù)5年的臨床跟蹤研究。其研究發(fā)現(xiàn)進(jìn)行化療的結(jié)直腸癌患者其外周血中CTM和Vimentin陽性的CTC的檢出相比較單個(gè)CTC的檢出或CK陽性的CTC檢出而言，預(yù)示著更短的無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），而發(fā)生EMT的CTC/CTM與另一個(gè)新的預(yù)后因子KIAA1199（細(xì)胞遷移誘導(dǎo)蛋白）呈顯著相關(guān)。該研究為張濤教授團(tuán)隊(duì)與芝友醫(yī)療研發(fā)部合作研究成果。

武漢協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心張濤教授團(tuán)隊(duì)通過CTCBIOPSY®平臺(tái)對(duì)98名經(jīng)受了2-6個(gè)周期化療的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行CTC和CTM的計(jì)數(shù)研究和分子分型研究，并進(jìn)行了5年的隨訪。

研究發(fā)現(xiàn)在這98名受試者的5mL外周血中， CTC和CTM的檢出率分別為48.9%（48/98）和18.3%（18/98）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CTC的檢出與淋巴侵犯（P=0.049）、TNM分期（P=0.023）、血清CEA（P=0.014）水平有顯著相關(guān)性。在持續(xù)5年的隨訪之后，張濤教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)CTC的檢出是晚期結(jié)直腸癌患者化療的獨(dú)立預(yù)后因子（P<0.05）。同時(shí)，相比較CTC陽性患者，CTM陽性患者的PFS和OS更短。該結(jié)果充分反映了聚集成團(tuán)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞微栓其威脅性更大，更能代表腫瘤發(fā)展的惡性程度。

張濤教授團(tuán)隊(duì)還對(duì)32例CTC陽性患者的CTC進(jìn)行了分子分型研究，通過免疫熒光技術(shù)（IF）將捕獲到的CTC/CTM分為了4個(gè)分子亞型：1）CK+Vimentin+ CTM; 2)CK-Vimentin+ CTM; 3)CK-Vimentin+ CTC；4）CK+Vimentin- CTC（見下圖）。通過對(duì)不同分子亞型CTC/CTM陽性患者的隨訪跟蹤，研究者發(fā)現(xiàn)Vimentin+的CTC/CTM陽性檢出者，其預(yù)后要顯著劣于CK+的CTC陽性檢出者（PFS，6個(gè)月V.S.11個(gè)月，P=0.0314；OS，11個(gè)月V.S. 20個(gè)月，P=0.0147）。該結(jié)果驗(yàn)證了CTC或CTM通過發(fā)生間質(zhì)化的轉(zhuǎn)變以增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸能力和在外周血中的生存能力的觀點(diǎn)。該研究也證實(shí)了對(duì)于CTC/CTM進(jìn)行進(jìn)一步分子分型可以更好地預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。

該研究成果2017年1月以題目為《Circulating tumor microemboli (CTM) and vimentin+ circulating tumor cells (CTCs) detected by a size‑based platform predict worse prognosis in advanced colorectal cancer patients during chemotherapy》在國際臨床知名雜志《Cancer Cell International》（2016年 IF=2.884）發(fā)表。

（該圖引用自Zhang et al. Cancer Cell Int, 2017, 17:6）

（該圖引用自Zhang et al. Cancer Cell Int, 2017, 17:6）

張濤教授團(tuán)隊(duì)的另一項(xiàng)涉及CTC/CTM的研究成果也被國際知名雜志《International Journal of Cancer》（2016年 IF=5.531）接收，并即將發(fā)表。該研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)細(xì)胞遷移誘導(dǎo)蛋白KIAA1199。研究發(fā)現(xiàn)該蛋白在結(jié)直腸癌患者體內(nèi)會(huì)促使癌癥細(xì)胞發(fā)生EMT轉(zhuǎn)換，促進(jìn)癌癥的侵襲和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，對(duì)該蛋白表達(dá)的干擾能夠有效減少癌癥細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。KIAA1199在結(jié)直腸癌患者病灶部位高表達(dá)預(yù)示著更差的預(yù)后。同時(shí)通過CTCBIOPSY®平臺(tái)進(jìn)行CTC檢測(cè)發(fā)現(xiàn)KIAA1199高表達(dá)與間質(zhì)化的CTC/CTM呈明顯相關(guān)，這從分子角度解釋了為什么檢出間質(zhì)化的CTC/CTM對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者預(yù)示著更差的預(yù)后。

(該圖由原文作者提供)

上述研究是國內(nèi)首次報(bào)道間質(zhì)型循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢出與結(jié)直腸癌患者預(yù)后關(guān)聯(lián)性的臨床研究，也是國際上首次報(bào)道循環(huán)腫瘤微栓檢出與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)性臨床研究。      

CTCBIOPSY®檢測(cè)平臺(tái)的發(fā)明者，海歸科學(xué)家周鵬飛博士這樣評(píng)論該研究：“腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，是結(jié)腸癌治療失敗的首要原因。張濤教授的系列臨床研究表明結(jié)腸癌患者血液中存在具有腫瘤干細(xì)胞特性的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，這些腫瘤細(xì)胞的出現(xiàn)與患者的轉(zhuǎn)移和預(yù)后存在密切相關(guān)性。張濤教授的研究揭示了腫瘤轉(zhuǎn)移的新機(jī)制，為未來專門針對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子靶向治療提供的有力的依據(jù)。”

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附張濤教授個(gè)人及團(tuán)隊(duì)簡介：

張濤，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心副主任，腫瘤教研室副主任。張濤教授課題組多年來致力于腫瘤干細(xì)胞及腫瘤生物治療等方面的研究，近年來承擔(dān)了共7項(xiàng)國家自然科學(xué)基金及省部級(jí)項(xiàng)目，其研究成果先后發(fā)表SCI論文20余篇，分別發(fā)表于《Blood》、《Cancer Research》、《Journal of Immunotherapy》等雜志，為惡性腫瘤的靶向治療、增強(qiáng)療效和生物治療提供了理論基礎(chǔ)和實(shí)踐依據(jù)。