NLRP3磷酸化修飾與炎癥小體通路激活的調(diào)控機制

9月21日，Molecular Cell在線發(fā)表了國家生物醫(yī)學(xué)分析中心李濤研究員和周濤研究員合作的題為“NLRP3 phosphorylation is an essential priming event for inflammasome activation”的最新研究成果。該文報道了磷酸化是NLRP3炎癥小體預(yù)激活階段(Priming)的關(guān)鍵分子事件，闡明了磷酸化修飾在NLRP3炎癥小體通路激活中的重要調(diào)控作用，豐富了對固有免疫應(yīng)答機制的認(rèn)識。國家生物醫(yī)學(xué)分析中心的李濤研究員和周濤研究員為本文通訊作者，宋楠博士為第一作者。本研究使用了賽業(yè)生物CRISPR/Cas9 技術(shù)制備的點突變小鼠。

論文解讀：

固有免疫系統(tǒng)是機體抵御病原體入侵的第一道防線。宿主針對病原體的快速檢測，主要依賴于模式識別受體。NLRP3是NLR模式識別受體家族中的重要成員，能夠識別病原體及組織損傷相關(guān)的分子模式。NLRP3激活后與凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(ASC)、半胱天冬氨酸酶-1(Caspase-1)等蛋白質(zhì)分子組裝形成多聚復(fù)合物——炎癥小體，促進(jìn)白介素-1等炎性因子的分泌及細(xì)胞焦亡的發(fā)生，誘發(fā)劇烈炎癥反應(yīng)。NLRP3炎癥小體異常激活與腫瘤、自身免疫疾病等多種重大疾病密切相關(guān)。因此，深入研究NLRP3炎癥小體的激活過程，闡明炎癥小體復(fù)合物中關(guān)鍵分子的調(diào)控機制，是發(fā)現(xiàn)治療上述疾病新靶標(biāo)的重要途徑。

已有研究表明，NLRP3炎癥小體激活受到兩級信號調(diào)控，第一級信號為預(yù)激活(Priming)，第二級信號為組裝(Assembly)。目前關(guān)于第二級信號的調(diào)控機制已有較多報道，但第一級信號如何調(diào)控炎癥小體激活仍不清楚。

在該項研究中，研究人員首先采用質(zhì)譜技術(shù)鑒定到NLRP3蛋白質(zhì)第194位絲氨酸(Ser194)的磷酸化修飾，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該位點磷酸化修飾特異發(fā)生于炎癥小體激活的第一級信號(Priming)階段。通過炎癥小體體外重建、磷酸化位點突變knock-in小鼠構(gòu)建以及生物信息學(xué)分析等一系列體內(nèi)體外實驗手段，研究者深入揭示了JNK1是NLRP3 Ser194磷酸化的激酶，該磷酸化修飾介導(dǎo)了NLRP3去泛素化及寡聚化，進(jìn)而促進(jìn)NLRP3炎癥小體激活（下圖）。

同時，研究還發(fā)現(xiàn)，封閉該位點的磷酸化可以抑制疾病相關(guān)NLRP3突變體的自激活，為NLRP3介導(dǎo)自身免疫綜合征等疾病的治療提供了潛在靶點。

來源：BioArt——由賽業(yè)生物科技有限公司轉(zhuǎn)載發(fā)布

賽業(yè)生物科技簡介

賽業(yè)生物科技集團(tuán)是全球領(lǐng)先的多元化跨國生物科技實體，2006年成立于美國，中國區(qū)總部設(shè)立在廣州，并在蘇州設(shè)有子公司，北京、上海、武漢、重慶等地均有辦事處。目前員工人數(shù)達(dá)400余名，總規(guī)模超22000平方米，業(yè)務(wù)經(jīng)營范圍涵蓋模式動物、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)等生命科學(xué)領(lǐng)域的多個分支學(xué)科。

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