暨南大學(xué)吳寶劍研究組Hepatology發(fā)現(xiàn)生物鐘基因在氨基酸代謝中的關(guān)鍵作用

氨基酸代謝穩(wěn)態(tài)對(duì)人類(lèi)的健康至關(guān)重要，來(lái)自暨南大學(xué)藥學(xué)院的吳寶劍教授研究組發(fā)表了題為“REV‐ERBα antagonism promotes homocysteine catabolism and ammonia clearance”的文章，發(fā)現(xiàn)生物鐘基因REV-ERBα在氨基酸代謝的晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)中扮演了重要角色，其拮抗作用可以緩解高同型半胱氨酸血癥并促進(jìn)氨清除，從而有助于科學(xué)家們尋找一種管理同型半胱氨酸和氨相關(guān)疾病的新方法。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在4月份的Hepatology雜志上，由暨南大學(xué)藥學(xué)院的吳寶劍教授領(lǐng)導(dǎo)完成。

人類(lèi)的身體遵循著一定的晝夜節(jié)律進(jìn)行生活、工作，這種節(jié)律被稱為人體的生物鐘。生物鐘不僅幫助人們可以更好的適應(yīng)生活、保持健康，同時(shí)還幫助控制人體中細(xì)胞產(chǎn)生和使用各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。之前的研究發(fā)現(xiàn)一種可以控制細(xì)胞內(nèi)脂肪合成的蛋白質(zhì)，同時(shí)也控制細(xì)胞內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的循環(huán)再生過(guò)程（包括自噬），這種蛋白質(zhì)稱為REV-ERBα和REV-ERBβ。

雖然這兩個(gè)因子在維持晝夜節(jié)律和調(diào)節(jié)脂質(zhì)/葡萄糖代謝方面具有相似的功能，但REV-ERBα似乎發(fā)揮了更重要的作用。而且REV-ERBα還參與了乳腺癌，衰老，以及心肌損傷的調(diào)節(jié)。

吳教授研究組此前的研究表明，REV-ERBα的缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠晝夜節(jié)律的破壞。同時(shí)，它還調(diào)節(jié)了代謝基因的表達(dá)，從而將晝夜節(jié)律與細(xì)胞代謝相關(guān)聯(lián)。

多種氨基酸（例如同型半胱氨酸）和產(chǎn)物（例如氨和尿素）與體內(nèi)的晝夜節(jié)律振蕩有關(guān)，這表明生物鐘對(duì)氨基酸代謝存在潛在調(diào)節(jié)。 然而，像是REV-ERBα之類(lèi)生物鐘基因是否以及如何調(diào)節(jié)氨基酸代謝，依然是未知數(shù)。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)了Rev-erbα在調(diào)節(jié)氨基酸代謝中的關(guān)鍵作用。他們采用廣州賽業(yè)生物制備出的Rev-erbα敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)缺失Rev-erbα的小鼠會(huì)出現(xiàn)氨基酸代謝相關(guān)基因的表達(dá)變化，尤其是參與尿素循環(huán)和甲硫氨酸代謝基因出現(xiàn)了顯著的表達(dá)變化。而且研究還指出，Rev-erbα缺失增加了Bhmt，Cbs和Cth的肝臟mRNA，蛋白質(zhì)和酶活性，并降低了小鼠血漿和肝臟同型半胱氨酸水平，另外，細(xì)胞實(shí)驗(yàn)則證實(shí)了Rev-erbα對(duì)這三種基因的負(fù)調(diào)控。

在這項(xiàng)研究中，研究人員通過(guò)結(jié)合熒光素酶報(bào)告基因，遷移率變化和染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)定法，證實(shí)了Rev-erbα是Bhmt，Cbs和Cth的轉(zhuǎn)錄抑制因子。 Rev-erbα拮抗作用減輕了小鼠體內(nèi)化學(xué)誘導(dǎo)的高同型半胱氨酸血癥，同時(shí)伴隨著B(niǎo)hmt，Cbs和Cth的升高表達(dá)。

此外，Rev-erbα拮抗還能促進(jìn)尿素產(chǎn)生和氨清除。在尿素循環(huán)相關(guān)基因中，Arg1，Otc和Cps1表達(dá)在Rev-erb缺失小鼠中上調(diào)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了Rev-erbα對(duì)這些尿素循環(huán)基因的負(fù)調(diào)節(jié)；機(jī)理研究表明Rev-erbα抑制C /EBPα反式激活，抑制Arg1，Cps1和Otc的轉(zhuǎn)錄。

這些數(shù)據(jù)都表明了Rev-erbα在調(diào)節(jié)氨基酸代謝中的關(guān)鍵作用，因此可以將其作為治療高同型半胱氨酸血癥和高氨血癥的藥物新靶點(diǎn)。

注：

高同型半胱氨酸血癥，又稱同型半胱氨酸尿癥，屬罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，是由于胱硫醚β合成酶缺乏或缺陷，使血中同型半胱氨酸堆積，尿液中同型半胱氨酸過(guò)量的疾病。本病主要有以下臨床特征：發(fā)育遲緩、骨質(zhì)疏松癥、眼部異常、類(lèi)馬方綜合征表現(xiàn)、血栓栓塞性疾病及過(guò)早出現(xiàn)嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球同型半胱氨酸尿癥的發(fā)病率為1/344000。

作者簡(jiǎn)介：

吳寶劍，男，博士，藥劑學(xué)教授，暨南大學(xué)博士生導(dǎo)師。分別于2004年、2007年和2011年獲復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)學(xué)士、復(fù)旦大學(xué)藥劑學(xué)碩士及美國(guó)休斯敦大學(xué)（University of Houston）藥劑學(xué)博士學(xué)位。博士畢業(yè)后 在美國(guó)貝勒醫(yī)學(xué)院（Baylor College of Medicine）進(jìn)行博士后研究（生物化學(xué)與分子生物學(xué)）。2012年9月回國(guó)，在暨南大學(xué)藥學(xué)院從事教學(xué)和科研工作。

原文標(biāo)題：

REV‐ERBα antagonism promotes homocysteine catabolism and ammonia clearance