多模態(tài)PET驅(qū)動(dòng)跨學(xué)科臨床前期成像

斷層成像是一種廣泛應(yīng)用于各種領(lǐng)域的成像技術(shù)，包括放射學(xué)、核醫(yī)學(xué)，以及地球物理和材料科學(xué)。它根據(jù)一個(gè)物體的截面或投影提供三維信息，常見的例子包括X射線、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、正電子發(fā)射斷層掃描（PET），以及單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）。CT掃描提供關(guān)于該物體的解剖結(jié)構(gòu)信息，而PET提供功能成像，可顯示生物分子在體內(nèi)活動(dòng)的空間分布。20世紀(jì)50年代，PET作為一種臨床診斷和臨床前期用途的技術(shù)被開發(fā)出來，其用途因放射性藥物的開發(fā)而擴(kuò)大，放射性藥物是一類有放射性的藥物，通常包括放射性示蹤劑。

臨床前期成像（PCI）在了解疾病狀態(tài)背后的器官、組織、細(xì)胞分子水平上的生物學(xué)過程中起著至關(guān)重要的作用，了解機(jī)體對(duì)生理或環(huán)境變化的反應(yīng)在尋找治療藥物對(duì)抗疾病方面具有重要作用。通過向研究人員展現(xiàn)組織中的藥物分布模式，PCI對(duì)評(píng)估新療法的效果和安全性也是十分重要的。臨床前期研究中的PET使用戶能夠?qū)ν�一�?dòng)物受試體進(jìn)行重復(fù)實(shí)驗(yàn)，提供具備強(qiáng)大統(tǒng)計(jì)價(jià)值的數(shù)據(jù)，從而減少研究所需的動(dòng)物數(shù)量。因此，使用非侵入性活體成像技術(shù)來最大化利用每只動(dòng)物，正變得越來越重要。

多模態(tài)斷層掃描，如PET/CT，能讓利用PET獲得的功能成像與通過CT掃描獲得的解剖成像相關(guān)聯(lián)。PET還可以與其它技術(shù)相結(jié)合，如磁共振成像（MRI），將功能成像與軟組織形態(tài)成像結(jié)合起來。由于能提供優(yōu)越的軟組織對(duì)比度、無CT電離輻射風(fēng)險(xiǎn)的成像以及多參數(shù)數(shù)據(jù)，PET/MR在臨床前期成像領(lǐng)域中獲得了廣泛的應(yīng)用。

PET、PET/CT、SPECT/CT、PET/MR和PET/SPECT/CT多模態(tài)成像技術(shù)被用于許多生命科學(xué)領(lǐng)域，包括腫瘤學(xué)和神經(jīng)學(xué)。全身PET成像也可以使研究人員能夠確定新藥物在身體的所有器官和組織中的藥代動(dòng)力學(xué)信息。

臨床前期研究人員對(duì)了解腫瘤發(fā)育生物學(xué)、對(duì)癌癥治療的反應(yīng)以及藥物毒性很感興趣。腫瘤有多種類型，其中一些還未能進(jìn)行良好的表征，因此像PET這樣的成像技術(shù)可以揭示許多不同類型腫瘤的發(fā)展機(jī)制，以及治療對(duì)它們產(chǎn)生的影響。

許多癌癥與高于正常細(xì)胞的代謝周轉(zhuǎn)率相關(guān)，因此，使用PET和一種注射的放射性標(biāo)記葡萄糖類似物示蹤劑，如氟-18（18F）-氟脫氧葡萄糖（18F-FDG），可以定量葡萄糖攝取并檢測(cè)腫瘤負(fù)荷。該方法也可用于檢測(cè)分子生物標(biāo)志物，這有助于腫瘤的檢測(cè)和對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)。PET/CT以及最近的PET/MR被用于檢測(cè)18F-FDG聚集區(qū)，獲得半定量標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV），以幫助診斷腫瘤惡性。

圖1：PET/CT成像顯示在治療開始時(shí)和25天后，四種治療組合中的18F-FDG腫瘤攝取。紅色箭頭表示開始和第25天的腫瘤位置，綠色箭頭表示棕色脂肪組織（BAT）中典型的18F-FDG攝取位置。根據(jù)知識(shí)共享許可協(xié)議從參考文獻(xiàn)中復(fù)制[1]。

（https://creativecommons.org/licenses/by/2.0/）

組合癌癥療法往往因其能檢測(cè)多靶標(biāo)分子以及減少耐藥機(jī)會(huì)的能力而被采用。一項(xiàng)相關(guān)研究使用臨床前期PET/CT成像來監(jiān)測(cè)不同療法組合的18F-FDG腫瘤攝取情況，包括單獨(dú)放療（Rad）、Rad + 替莫唑胺（Tmz）、Rad+米非司酮（Mife），以及Rad + Mife + Tmz。Rad + Tmz是針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的典型治療方案，但研究發(fā)現(xiàn)，使用Mife作為激活劑比其它療法組合更能抑制腫瘤生長（圖1）。目前尚未能徹底闡明Mife的這種化學(xué)放射增敏作用的機(jī)制，但這類研究有助于研究人員朝著改進(jìn)現(xiàn)有癌癥治療方法的方向邁出重要的一步。

臨床前期實(shí)驗(yàn)室越來越意識(shí)到PET/MR對(duì)腫瘤研究的益處。由于MRI在軟組織成像方面的獨(dú)特能力，用戶能真實(shí)的看見腫瘤邊緣，并評(píng)估單個(gè)腫瘤內(nèi)的示蹤劑分布，從而生成所需的感興趣體積（VOI）并更準(zhǔn)確地計(jì)算SUV。腫瘤邊緣檢測(cè)是臨床前期腫瘤PET研究的一項(xiàng)獨(dú)特而重要的進(jìn)展。

神經(jīng)科學(xué)家可從PET成像技術(shù)中獲益，獲取有關(guān)大腦的代謝信息，例如檢測(cè)可能指示異常的大腦代謝活動(dòng)的變化，這些異�？赡軐�(dǎo)致諸如阿爾茨海默�。ˋD）、帕金森�。≒D）、中風(fēng)、記憶力喪失和認(rèn)知能力下降等疾病。PET成像也用于研究成癮和精神疾病。通過將PET用于臨床前期研究大腦對(duì)行為和認(rèn)知的影響，研究人員可以提高他們對(duì)健康個(gè)體中神經(jīng)系統(tǒng)過程、以及各種疾病狀態(tài)的理解，并闡明其組織和連接方面的異常。

PET/MR在神經(jīng)學(xué)中特別有用，因?yàn)樗�提供同步的軟組織圖像和代謝成像，使科學(xué)家能夠研究臨床前期動(dòng)物模型中大腦的解剖結(jié)構(gòu)、病理和代謝異常。研究人員可以使用PET和MRI來定位腦組織中的分子標(biāo)記，并以高分辨率顯示大腦的微觀結(jié)構(gòu)、神經(jīng)連接、血管系統(tǒng)和活動(dòng)。

神經(jīng)退行性疾病，如AD、PD、多發(fā)性硬化和亨廷頓氏病是臨床前期研究的重點(diǎn)，MRI技術(shù)提供了確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織結(jié)構(gòu)和功能所需的高空間分辨率體內(nèi)成像。與MRI結(jié)合使用，PET成像使科學(xué)家能夠研究神經(jīng)退行性疾病的病理特征，如AD模型中的淀粉樣蛋白β（Aβ）和tau蛋白沉積。

與腫瘤學(xué)應(yīng)用相似，葡萄糖代謝是許多神經(jīng)疾病的有用生物標(biāo)志物。正常的腦葡萄糖代謝受許多疾病狀態(tài)的影響，可以通過18F-FDG-PET很容易地進(jìn)行監(jiān)測(cè)。目前，大多數(shù)AD療法都是針對(duì)疾病的癥狀，而非潛在的原因。一些研究已經(jīng)探索了通過針對(duì)疾病早期起因的治療來阻止AD發(fā)展的可能性。例如，通過18F-FDG-PET測(cè)量在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一種新的候選治療性合成大麻素JWH（一種選擇性CB2興奮劑）顯著增加了小鼠海馬和皮質(zhì)區(qū)域的代謝活性。使用JWH后，小鼠的神經(jīng)炎癥降低，且Aβ清除率提高，從而改善了整體認(rèn)知能力。

PET系統(tǒng)必須滿足多種性能標(biāo)準(zhǔn)，才能提供最高質(zhì)量的成像結(jié)果。一定程度上，分辨率和靈敏度取決于探測(cè)器中阻止伽馬射線的材料（閃爍體）以及探測(cè)器設(shè)計(jì)。需要一種非常致密的材料來阻止盡可能多的伽馬射線。因此，可將伽馬射線能轉(zhuǎn)換成光的致密的厚閃爍晶體是PET探測(cè)器的首選材料。晶體的大小會(huì)影響PET的分辨率。環(huán)的直徑和相互作用深度（DOI）校正也必須針對(duì)高分辨率成像進(jìn)行優(yōu)化。晶體技術(shù)也為PET的靈敏度提供了基礎(chǔ)，近年來已取得了一些進(jìn)展。該行業(yè)一直以像素化晶體為主，這些晶體緊密地排布在一起，但新的連續(xù)晶體的使用已顯示出更好的光分布測(cè)量性能，因此，能大大提高分辨率和靈敏度。

先進(jìn)的新型PET儀器結(jié)合了連續(xù)晶體閃爍體以及新的光探測(cè)技術(shù)，具備卓越的成像能力。連續(xù)晶體不使用傳統(tǒng)的雪崩光電二極管（APD）或光電倍增管（PMT），而是與硅光電倍增管（SiPM）光電傳感器耦合，以便準(zhǔn)確確定探測(cè)器晶體內(nèi)所有伽瑪-光子相互作用的三個(gè)空間坐標(biāo)。其結(jié)果是達(dá)到亞毫米級(jí)的空間分辨率，不考慮正電子，這一術(shù)語被稱為全場(chǎng)精度（FFA）。FFA能產(chǎn)生可重復(fù)性更高的數(shù)據(jù)，不受樣本位置變化的干擾，并在整個(gè)FOV上對(duì)大樣本或多只動(dòng)物進(jìn)行更可靠的成像，以促進(jìn)臨床前期成像的準(zhǔn)確性和提高通量。

多模態(tài)PET成像使科學(xué)家能夠在跨越多個(gè)領(lǐng)域的臨床前期研究中開辟新的天地。作為一種高敏感性的無創(chuàng)技術(shù)，PET有助于提高對(duì)疾病潛在原因的認(rèn)識(shí)，并改進(jìn)檢測(cè)和治療方法。臨床前期PET研究促進(jìn)了成像生物標(biāo)志物的開發(fā)，以期將其轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，以識(shí)別有風(fēng)險(xiǎn)或處于疾病早期階段的患者。多模態(tài)系統(tǒng)，如Albira Si PET/SPECT/CT、PET/CT Si78和 PET/MRI Inset and Inline系統(tǒng)，使研究人員能夠便捷地將PET成像的優(yōu)點(diǎn)與CT、SPECT和MRI技術(shù)相結(jié)合，以獲得最佳的成像效果。

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參考文獻(xiàn)：

1. Llaguno-Munive M、Medina LA、Jurado R、Romero-Piña M和Garcia-Lopez P（2013），米非司酮改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植物的化療反應(yīng)，Cancer Cell International，13:29，https://doi.org/10.1186/1475-2867-13-29。

2. Martín-Moreno AM、Brera B、Spuch C、Carro E、García-García L、Delgado M、Pozo MA、Innamorato NG、Cuadrado A和de Ceballos ML（2012），長期口服大麻素可預(yù)防神經(jīng)炎癥，降低β-淀粉樣蛋白水平，改善 Tg APP 2576 小鼠的認(rèn)知能力，Journal of Neuroinflammation，9:8，doi:10.1186/1742-2094-9-8。

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關(guān)于作者：

Sonica Van Wyk，Bruker BioSpin核分子成像市場(chǎng)產(chǎn)品經(jīng)理。

Sonica在臨床前期成像行業(yè)擁有15年的豐富經(jīng)驗(yàn)，其專業(yè)技能包括市場(chǎng)營銷、產(chǎn)品管理、銷售與渠道規(guī)劃、大量產(chǎn)品發(fā)布、活動(dòng)，以及幫助增強(qiáng)公司品牌或重新包裝，以便在不斷發(fā)展的生命科學(xué)領(lǐng)域保持領(lǐng)先。

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