布格替尼AP26113的抗腫瘤作用

AP26113已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于ALK靶點(diǎn)的克唑替尼耐藥。AP26113真有可能成為一款高效的并且還是雙靶點(diǎn)的肺癌靶向藥，起初還只是確定AP26113將會是繼克唑替尼、色瑞替尼之后的又一款高效的ALK靶向藥，并且能克服克唑替尼耐藥，也就是第二代的ALK靶向藥。然而令人非常鼓舞的是AP26113在試驗(yàn)上又有新的并且是重大的發(fā)現(xiàn)，AP26113居然在EGFR靶點(diǎn)上效果也非常不錯(cuò)！那么說肺癌基因突變的兩個(gè)大概率的靶點(diǎn)EGFR,ALK都能通殺，這是目前唯一的一款可針對EGFR和ALK靶點(diǎn)的靶向藥！另外最令人鼓舞的是AP26113在EGFR靶點(diǎn)領(lǐng)域AP26113能做到克服目前風(fēng)頭最健的奧希替尼（AZD9291）的耐藥！要知道在此之前還未有發(fā)現(xiàn)能降服奧希替尼耐藥的藥物。因此這一重大發(fā)現(xiàn)無疑是這一疾病領(lǐng)域的最領(lǐng)患者鼓舞的事件！

今天主要說一下AP26113在EGFR靶點(diǎn)的成就。肺癌的EGFR基因突變是肺腺癌中基因群體中概率最大一個(gè)靶點(diǎn)（特別是亞洲人），因此在這個(gè)靶點(diǎn)上醫(yī)藥公司投入最多，產(chǎn)品的相對應(yīng)的藥物也最多，比如常見的易瑞沙，特羅凱都是被稱為一代，這些藥物針對初次檢測到的EGFR靶點(diǎn)突變的情況都非常有效，部分患者可用服用多年仍維持較好狀況，但靶向藥最終走向耐藥，EGFR靶點(diǎn)耐藥已發(fā)現(xiàn)由于T790M突變引起的概率非常大，大概占到60-70%，也就是說大概一半以后的服用易瑞沙、特羅凱的患者最終會由于T790M的突變而對一代靶向藥產(chǎn)生抗藥性，于是阿斯利康又針對T790M研發(fā)出奧希替尼(AZD9291),奧希替尼針對EGFR靶點(diǎn)T790M繼發(fā)耐藥效果顯著。但是服用奧希替尼最終仍然會產(chǎn)生抗藥性，到目前為止奧希替尼耐藥仍然無新藥可用，在臨床中摸索的針對奧希替尼耐藥的藥物之前有報(bào)道過一款叫EAI045的藥物，但也只是停留在動物實(shí)驗(yàn)上，并無任何實(shí)質(zhì)成果。今年在《自然》雜志上報(bào)道出AP26113在EGFR靶點(diǎn)上的臨床結(jié)果卻令人意外，顯示出針對EGFR的三重突變的強(qiáng)抑制性，這些結(jié)果表明AP26113針對于奧希替尼的耐藥可能顯示出強(qiáng)力的效果，也就是說奧希尼再耐藥可用AP26113。

（從目前來看AP26113將會是唯一一款克服最新的AZD9291耐藥的藥物）

我們來看一下EGFR靶點(diǎn)突變、繼發(fā)突變和用藥演進(jìn)。在最初發(fā)現(xiàn)的EGFR突變是導(dǎo)致部分肺癌患者發(fā)病機(jī)制后，易瑞沙、特羅凱能有效抑制此類患者的腫瘤進(jìn)展，但后繼耐藥仍然不可避免，最終又發(fā)現(xiàn)是由于T790M在EGFR靶點(diǎn)上的繼續(xù)突變造成，繼而有了現(xiàn)在的奧希替尼，但奧希替尼之后的耐藥機(jī)制目前并不算太明確，目前已知的可能造成奧希替尼耐藥的機(jī)制有C797S的突變，而如果是C797S突變引起的耐藥，已確定奧希替尼是無效的，但如果是單純的C797S耐藥（未有T790M突變），用一代或二代是有效的，而從前面論述可以看出，既然C797S突變一般是發(fā)生在奧希替尼耐藥也就是T790M突變之后，那么此時(shí)的患者可能有了三重突變即：C797S/T790M/EGFR突變，對于三重突變的患者來說，目前已上市的藥物當(dāng)中并未有有效的藥物，然后臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)AP26113對于此類三重突變的患者卻有有效的！這就是AP26113為何可能成為繼奧希替尼之后的最新藥物的原因！

AP26113的用法和用量及副作用

目前AP26113已被美國FDA批準(zhǔn)用于克唑替尼耐藥的ALK靶點(diǎn)的靶向治療，用于ALK靶點(diǎn)有明確的用法用量，如下表是從AP26113官網(wǎng)(AP26113成品藥品牌名稱：ALUNBRIG)的處方信息中提取，對于ALK靶點(diǎn)的患者建議用于從90mg開始，如果耐受即加大到180mg每天。

（AP26113在ALK靶點(diǎn)用量官方推薦90mg起步，耐受的話加大到180mg每天）

但AP26113應(yīng)用于EGFR靶點(diǎn)仍然處于臨床試驗(yàn)當(dāng)中，目前并未有被FDA批準(zhǔn)，所以EGFR靶點(diǎn)患者的用量都是根據(jù)目前臨床經(jīng)驗(yàn)來衡量，建議起步用量是180mg每天。

AP26113副作用匯總

胃腸道疾�。簮盒摹⒏篂a、嘔吐、便秘，腹痛；
常見類型：疲勞，發(fā)熱；
呼吸，胸部和縱隔疾病：咳嗽、呼吸困難、肺炎、缺氧；
神經(jīng)系統(tǒng)疾病：頭痛、外周神經(jīng)病變、皮膚和皮下組織疾��；
血管疾�。� 高血壓；
肌肉骨骼和結(jié)締組織疾�。杭∪獐d攣、背痛肌痛、關(guān)節(jié)痛、肢體疼痛；
代謝與營養(yǎng)障礙：食欲下降；
眼部疾�。阂曈X障礙；
感染：肺炎；
精神疾病：失眠；