一文詳解：PD-1、二代PD-1抗體

在2018ACSO大會(huì)上，一組關(guān)于M7824藥物的臨床數(shù)據(jù)引起軒然大波，這個(gè)進(jìn)化版的PD-1融合蛋白抗體藥物以其86%的有效率令整個(gè)行業(yè)及市場(chǎng)摩拳擦掌，為之興奮。
 
PD-1抗體藥物一直是近年來(lái)醫(yī)藥界關(guān)注的焦點(diǎn)之一，它的發(fā)展也并非一帆風(fēng)順，之前成功上市的多個(gè)PD-1藥物雖然在這條免疫思路上獲得極大突破，但是單個(gè)藥物使用的有效率卻只在20%-30%左右。這也催動(dòng)了二代PD-1的突破，令其備受矚目。
 
PD-1抗體作用原理

說(shuō)起腫瘤免疫治療，我們先考慮一個(gè)問(wèn)題，既然腫瘤細(xì)胞是基因突變的結(jié)果，與我們?nèi)梭w正常的細(xì)胞已經(jīng)千差萬(wàn)別，為何我們的免疫系統(tǒng)不能識(shí)別出這些細(xì)胞并殺死他們呢？如果我們可以利用我們自身的免疫系統(tǒng)來(lái)查殺腫瘤細(xì)胞，一來(lái)可以時(shí)時(shí)監(jiān)控細(xì)胞的癌變，二來(lái)可以用最自然最溫和的方式來(lái)殺死這些細(xì)胞，免去手術(shù)、化療等治療手段的痛苦。
 
科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞確實(shí)可以通過(guò)一系列的機(jī)制來(lái)逃逸免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清理，從而大規(guī)模的繁殖。這些機(jī)制中很重要的一環(huán)便是跟我們今天的主題PD-1相關(guān)。PD-1的全稱是Programmed Death-1，是T細(xì)胞膜上的受體分子，接收信號(hào)后可以誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡。與其對(duì)應(yīng)的就是PD-L1，它是T細(xì)胞膜上的受體配體，也就是PD-1接收的那個(gè)信號(hào)。這條通路原本可以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，防止過(guò)度免疫，是保護(hù)人體的天然機(jī)制。
 
但是，也許你已經(jīng)猜到了，詭計(jì)多端的腫瘤細(xì)胞在不斷的變異篩選中“學(xué)會(huì)”了應(yīng)對(duì)T細(xì)胞捕捉和殺傷的方法�？茖W(xué)家在腫瘤細(xì)胞的表面發(fā)現(xiàn)了PD-L1受體配體，也就是說(shuō)，當(dāng)T細(xì)胞接近腫瘤細(xì)胞時(shí)，就會(huì)因?yàn)樯厦娴腜D-L1而被誘導(dǎo)凋亡，失去免疫作用。
 
針對(duì)此逃逸機(jī)制，PD-1、PD-L1抗體藥物的思路應(yīng)運(yùn)而生。這種針對(duì)PD-1受體或PD-L1受體配體而設(shè)計(jì)的抗體蛋白可以阻斷PD-1和PD-L1的結(jié)合，從而防止T細(xì)胞被腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡，繼而利用自身的T細(xì)胞來(lái)殺死體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。

PD-1抗體單藥現(xiàn)狀

目前全球上市 6 個(gè) PD-1/PD-L1 藥物，分別為 BMS 的 Opdivo（2014）、Merck 的 Keytruda（2014）、羅氏的 Tecentriq（2016）、阿斯利康的 Imfinzi（2017）、默克/輝瑞的 Bavencio（2017）以及賽諾菲/再生元 的 Libtayo（2018）
 
然而，在熱浪之下，單藥PD-1、PD-L1的作用效果卻并不強(qiáng)勢(shì)。其一，PD-1抗體單藥只對(duì)特定的腫瘤類型表現(xiàn)出較好的效率，這種療法并不適用于所有腫瘤患者，判斷是否有效甚至需要對(duì)患者的DNA進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)患者基因的突變進(jìn)行profiling才能判定是否PD-1藥物能發(fā)揮作用；其二，絕大多數(shù)患者的臨床長(zhǎng)期響應(yīng)也不能令人滿意，這可能與T細(xì)胞一側(cè)的異質(zhì)性和響應(yīng)強(qiáng)度有關(guān)；其三，前文提到過(guò)，PD-1、PD-L1本可以控制免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)而傷害到人體，因此此藥的副作用便是會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞過(guò)度強(qiáng)大，對(duì)正常組織造成損失，導(dǎo)致包括甲狀腺炎癥、免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、免疫性心肌炎，嚴(yán)重時(shí)會(huì)危及患者的生命。腫瘤免疫日新月異的進(jìn)展，給癌癥病人帶來(lái)曙光，也為生物醫(yī)藥行業(yè)的同仁們帶來(lái)更多動(dòng)力和商機(jī)。上海美迪西生物醫(yī)藥股份有限公司作為創(chuàng)新藥研發(fā)的一站式綜合服務(wù)平臺(tái)，可以在創(chuàng)新藥的研究和試驗(yàn)申報(bào)當(dāng)中提供從藥物發(fā)現(xiàn)，藥學(xué)研究以及臨床前研究的全面服務(wù)，在關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)上幫助新藥研發(fā)的進(jìn)程順利過(guò)渡，促進(jìn)新技術(shù)早日成熟，給患者帶來(lái)福音，給醫(yī)藥企業(yè)帶來(lái)效率。美迪西已與多個(gè)公司在腫瘤免疫藥物，如ADC，PD-1，雙抗藥物等的研發(fā)過(guò)程中合作共贏，幫助他們?cè)谘邪l(fā)申報(bào)過(guò)程中更順利的拿到臨床批件，推動(dòng)研發(fā)進(jìn)程。
 
PD-1抗體的進(jìn)化

PD-1/CLT-4聯(lián)合抗體

在這條通路上成功的一次改良是利用PD-1以及CTL-4的雙重抗體。CTL-4同PD-1一樣，也是一種蛋白受體，作為另一個(gè)免疫檢查點(diǎn)可以與PD-1共同調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫，可同時(shí)阻斷兩種免疫檢查點(diǎn)通路，從而降低腫瘤對(duì)免疫的抑制，實(shí)至名歸“二代PD1”。相比于PD1單藥，免疫雙抗藥可以更好地促進(jìn)腫瘤局部白介素-2、CD45+及干擾素γ的聚集激活，調(diào)動(dòng)集體的免疫細(xì)胞功能。

進(jìn)化的聯(lián)合雙抗在臨床試驗(yàn)的響應(yīng)數(shù)據(jù)上上也證明了其優(yōu)于PD-1和CLT-4單抗。

然而這種雙藥組合的不良反應(yīng)也更大，3-4級(jí)副作用的發(fā)生率高達(dá)50%，常見的副作用有腸炎、腹瀉、乏力、皮疹等。

二代PD-1抑制劑M7824

M7824由Merck自主開發(fā)，這種進(jìn)一步改良的雙功能蛋白藥物在臨床數(shù)據(jù)上取得了令人振奮的效果，肺癌的二線有效率突破86%的新高度！在受到PD-1/CTL-4聯(lián)合雙抗藥物的啟發(fā)之下，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)同時(shí)作用兩種通路機(jī)制的藥物比單藥的效率確實(shí)高出不少。M7824在抑制PD-1、PD-L1結(jié)合的同時(shí)，也阻斷了另一條癌癥中常見的通路TGF-β。TGF-β在細(xì)胞和組織的生長(zhǎng)、發(fā)育、分化中起關(guān)鍵作用。TGF-β免疫功能主要體現(xiàn)在免疫抑制，它能抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和分化。同時(shí)，TGF-β與腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移都有一定的關(guān)系，在腫瘤的中晚期，TGF-β會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和移植。M7824由兩個(gè)部分構(gòu)成，一端是能夠識(shí)別結(jié)合PD-L1的抗體結(jié)構(gòu)（Y），類似于上文提到的已經(jīng)上市的PD-L1抗體；另一端是可以結(jié)合TGF-β的TGF-β受體II型融合蛋白（Trap），可以捕獲TGF-β，從而減少腫瘤組織及其周圍促癌的TGF-β。

M7824在晚期非小細(xì)胞肺癌NSCLC、人HPV病毒相關(guān)癌癥、膽道癌、胃癌等多種難治性癌癥中顯示出了令人興奮的臨床數(shù)據(jù)。2018年ASCO大會(huì)上，該藥二線治療晚期NSCLC的結(jié)果公布，PD-L1陽(yáng)性患者群體(PD-L1>1%)的總體緩解率ORR達(dá)到了40.7%(n=11/27)。在PD-L1高表達(dá) (PD-L1>80%)患者的ORR更是高達(dá)71.4%(n=5/7)！

 
不僅如此，M7824的適用腫瘤類型也大大擴(kuò)展了。在針對(duì)宮頸癌，胰腺癌等PD-1單抗無(wú)法作用的腫瘤類型的I期臨床試驗(yàn)中，M7824也取得了良好的成效。