抗體藥NMPA、FDA申報(bào)政策與審查制度

任何抗體藥物在上市前都必須要在美國(guó)食品及藥品管理局（FDA：Food and Drug Administration）申報(bào)并且獲批后才能夠上市，在我國(guó)上市前還需要國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA：National Medical Products Administration）的審批。無論是NMPA還是FDA的審批都是十分嚴(yán)格的，不熟悉政策的話很可能延長(zhǎng)審批時(shí)間，那么今天就和小編一起了解一下NMPA、FDA申報(bào)的政策吧。

 

抗體藥現(xiàn)狀

近年來抗體類藥物憑借特異性強(qiáng)、副作用小等優(yōu)勢(shì)在腫瘤和自身免疫性疾病治療等領(lǐng)域取得了快速發(fā)展.

1986 年 FDA 批準(zhǔn)了第一個(gè)治療性單抗藥物，單抗藥物從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到人源化抗體技術(shù)改進(jìn)， 從臨床研究的不斷推進(jìn)到商業(yè)化策略的不斷完善，各方面均日趨成熟，已然占領(lǐng)了醫(yī)藥領(lǐng)域市場(chǎng)的半壁江山。全球單抗藥物市場(chǎng)規(guī)模約千億美元，近10年的增長(zhǎng)速度仍保持 10% 以上，高于其他醫(yī)藥行業(yè) 5% ～ 6%的增速水平。眾所周知，美國(guó)無論研發(fā)水平或市場(chǎng)份額，均為全球單抗藥物研發(fā)最大的基地，近年來，隨著中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)及政策的日趨成熟，中國(guó)成為僅次于美國(guó)的第二大單抗藥物市場(chǎng)。數(shù)據(jù)來自科睿唯安( Clarivate Analytics， 原湯森路透知識(shí)產(chǎn)權(quán)與科技事業(yè)部) 的 Cortellis 數(shù)據(jù)庫(kù)作為檢索對(duì)象 (圖1，2)截止2018年10月^[1]。

 

 

抗體藥有其獨(dú)特性——研發(fā)周期長(zhǎng)、投入成本高、成功率低。而創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市一般用時(shí)均在10年以上，研發(fā)至少需要投入10-50億美元，從臨床實(shí)驗(yàn)的推進(jìn)到最終能夠獲批上市的成功率僅僅為5%-17%^[2]。

 

抗體藥主要適應(yīng)癥為惡性腫瘤的治療，與小分子靶向藥相比，抗體藥的臨床療效好、見效快且副作用小^[1]。近年來，隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，抗體藥以單抗單用，單抗聯(lián)用，雙抗單用及抗體偶聯(lián)藥物類藥物等為主要發(fā)展趨勢(shì)。

 

申報(bào)審查流程

藥品是特殊的商品，藥品的研制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進(jìn)口等均須通過嚴(yán)格的審批和審查，由此才形成了各國(guó)的藥品注冊(cè)制度。但是不同國(guó)家對(duì)藥品注冊(cè)的要求各不相同，每個(gè)階段耗時(shí)有很大差異，一般來說新藥研發(fā)申請(qǐng)審批流程包括研發(fā)階段，IND申報(bào)審批階段，藥物臨床試驗(yàn)Ⅰ期,Ⅱ期,Ⅲ期，NDA/BLA上市申請(qǐng)審批及臨床Ⅳ期階段。
通常對(duì)于臨床前和臨床研究的時(shí)間變動(dòng)很小，而臨床試驗(yàn)的申報(bào)、審批與新藥注冊(cè)的申請(qǐng)、審批的決定權(quán)在各國(guó)的藥品監(jiān)管部門，其工作開展的效率是藥物上市速度的決定因素之一。   
2017年底食藥監(jiān)總局發(fā)文，《總局關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新被告優(yōu)先審評(píng)審批的意見》對(duì)申請(qǐng)人在美國(guó)、歐盟同步申請(qǐng)并獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗(yàn)的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批。2018年7月，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》，稱在我國(guó)申報(bào)藥物IND，自申請(qǐng)受理并繳費(fèi)之日起60個(gè)工作日內(nèi)，若未收到否定或質(zhì)疑意見的，可按照提交方案開展臨床試驗(yàn)，而FDA僅為30個(gè)自然日，除此之外，因?yàn)槊绹?guó)在創(chuàng)新藥方面的科研水平及經(jīng)驗(yàn)相對(duì)豐富，若FDA對(duì)于新藥IND階段有一些建議，則會(huì)有助于企業(yè)的改進(jìn)，若FDA通過了新藥IND審批，則對(duì)于企業(yè)在中國(guó)的IND申批及與CDE等監(jiān)管機(jī)構(gòu)的溝通有非常大的幫助，很大機(jī)率會(huì)加速IND審批^[3]。

圖片來源^[4]
 

國(guó)內(nèi)外政策形勢(shì)

為促進(jìn)世界各國(guó)制藥工業(yè)界與藥品監(jiān)管部門的溝通協(xié)調(diào)，旨在使最安全、有效、高質(zhì)量的藥品以最經(jīng)濟(jì)、快捷的方式得到批準(zhǔn)和上市，因此，1990年由美國(guó)、日本和歐盟三方的藥品監(jiān)管部門和制藥行業(yè)建立了ICH，制定了統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。ICH是International Conference on Harmonisation of TechnicalRequirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)）的簡(jiǎn)稱。

ICH旨在制定標(biāo)準(zhǔn)及統(tǒng)一的規(guī)范，以保證質(zhì)量（Quality，Q）、確保安全性（Safety，S）和有效性（Efficacy，E）三個(gè)方面制定的各類技術(shù)要求作為藥品能否批準(zhǔn)上市的標(biāo)準(zhǔn)，使藥品以最經(jīng)濟(jì)、快捷的方式得到批準(zhǔn)和上市。

2017年6月1日，CFDA成為ICH正式成員。2018年6月7日，NMPA成為ICH管理委員會(huì)成員。隨著成為ICH管理委員會(huì)成員，NMPA的法規(guī)加速與ICH接軌。2019年7月19日和9月30日，CDE分別發(fā)布了關(guān)于對(duì)29個(gè)ICH三級(jí)指導(dǎo)原則、15個(gè)ICH Q系列指導(dǎo)原則轉(zhuǎn)化實(shí)施建議公開征求意見的通知。國(guó)內(nèi)企業(yè)將直面創(chuàng)新藥全球開發(fā)的激烈競(jìng)爭(zhēng)。

 

優(yōu)化流程，加速上市

隨著中國(guó)成為ICH管理委員會(huì)成員，NMPA的法規(guī)逐漸與ICH接軌，技術(shù)指導(dǎo)原則等也越來越向其靠攏，國(guó)內(nèi)生物制藥企業(yè)想要分得一杯羹，將與全球藥企展開激烈競(jìng)爭(zhēng)。近年來，CDE進(jìn)行了一系列改革并快速與國(guó)際靠攏，使越來越多企業(yè)選擇中美雙報(bào)或多國(guó)多報(bào)，從而加速藥品上市。而在審評(píng)的過程中，其他國(guó)家對(duì)中國(guó)數(shù)據(jù)的接受問題，一直是最為關(guān)注的焦點(diǎn)之一。其中，以中美雙報(bào)創(chuàng)新藥最為引人關(guān)注。中美雙報(bào)不應(yīng)該把一個(gè)新藥的資料做成兩套分別報(bào)送給FDA和NMPA，而是應(yīng)該在ICH的指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上盡可能同時(shí)滿足兩國(guó)的法規(guī)要求。 
因此，在藥品立項(xiàng)時(shí)，應(yīng)全考慮所申報(bào)國(guó)家的藥品審批情況，競(jìng)爭(zhēng)性藥品、市場(chǎng)容量、開發(fā)周期及難度。同時(shí)，為產(chǎn)品的開發(fā)提速應(yīng)盡可能利用各種加速審評(píng)機(jī)制^[3]。

加入ICH對(duì)中國(guó)的監(jiān)管部門及各方面提出更高的要求，我國(guó)的藥品審批審評(píng)制度改革，也能夠更好地推動(dòng)創(chuàng)新藥物的研發(fā),同時(shí)，不同國(guó)家之間也能夠相互認(rèn)可以ICH為標(biāo)準(zhǔn)的研究數(shù)據(jù)，從而更有利于中國(guó)企業(yè)在全球市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)力，進(jìn)一步提高中國(guó)藥品研發(fā)的速度和質(zhì)量。

ICH成立專家工作組，其認(rèn)為電子通訊和術(shù)語的統(tǒng)一，應(yīng)作為互讀文件的基礎(chǔ)，因此把難以列入質(zhì)量、安全和有效性的課題，設(shè)為綜合類，以M(Multidisciplinary) 表示，同時(shí)，成立了若干子課題，使新藥申報(bào)的格式和內(nèi)容趨于一致，制定了通用技術(shù)文檔（CommonTechnical Document, CTD），為M4。eCTD即電子通用技術(shù)文檔（electronic Common Technical Document），是電子化的CTD注冊(cè)申報(bào)方式，相對(duì)于傳統(tǒng)的紙質(zhì)遞交，eCTD，更便捷、更環(huán)保。對(duì)審評(píng)者來說，eCTD格式可以對(duì)藥品資料進(jìn)行全生命周期管理，對(duì)申報(bào)材料的傳輸、審評(píng)及歸檔十分便捷，eCTD格式同時(shí)也利于各個(gè)國(guó)家和地區(qū)的藥監(jiān)部門的審評(píng)交流，對(duì)于申請(qǐng)者來說，單一藥品如需同時(shí)多國(guó)遞交，M2~M5的資料可以共享，大大降低了成本并提高了效率。

FDA要求從2017年05月05日：必須使用eCTD格式提交新藥申請(qǐng)（NDAs），仿制藥NDA（ANDA）和生物制劑許可申請(qǐng)（BLA）。2018年5月5日,研究性新藥申請(qǐng)（IND）和主文件必須使用eCTD格式提交^[5]。

NMPA在2017年11月31日試行《生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》中詳細(xì)闡述了單克隆抗體的分類及申報(bào)資料條目。2018年2月1日起，《總局關(guān)于適用國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)二級(jí)指導(dǎo)原則的公告（2018年第10號(hào)）》規(guī)定，化學(xué)藥品注冊(cè)分類1類、5.1類以及治療用生物制品1類和預(yù)防用生物制品1類注冊(cè)申請(qǐng)適用《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》。其中，《M4：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔（CTD）》包括《M4（R4）：人用藥物注冊(cè)申請(qǐng)通用技術(shù)文檔的組織》《人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔：行政管理信息》《M4Q（R1）：人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔：藥學(xué)部分》《M4S（R2）：人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔：安全性部分》和《M4E（R2）：人用藥物注冊(cè)通用技術(shù)文檔：有效性部分》^[6]。

2019年08月26日，《藥品管理法》經(jīng)第十三屆全國(guó)人民代表常務(wù)委員會(huì)第十二次會(huì)議審議通過，同時(shí)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織起草了《藥品注冊(cè)管理辦法(征求意見稿)》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)》《藥品經(jīng)營(yíng)監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)《藥品經(jīng)營(yíng)監(jiān)督管理辦法(征求意見稿)》，于2019年09月30日向社會(huì)公開征求意見^[7]。

2019年09月17日，CDE為加快藥品審評(píng)審批信息化建設(shè)，推進(jìn)藥品按照要求進(jìn)行申報(bào)和受理，發(fā)布了《eCTD申報(bào)指南（征求意見稿）》，正式實(shí)施將指日可待。

隨著《藥品管理法》自2019年12月01日起正式施行，即將改變整個(gè)中國(guó)藥品的注冊(cè)審批格局。相信在不久的將來，隨著ICH成員國(guó)的政策法規(guī)的統(tǒng)一，國(guó)際多中心開展臨床試驗(yàn)被接受，eCTD申報(bào)格式的普及，將大大加快藥品審批進(jìn)度，造福更多患者。

參考文獻(xiàn)：

[1]全球單克隆抗體藥物研發(fā)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)[J].高倩,江洪,葉茂,郭文娟.中國(guó)生物工程雜志 2019，39(3):111-119

[2]產(chǎn)業(yè)觀察：創(chuàng)新藥研發(fā)步入快車道，以中國(guó)速度助力全球醫(yī)藥創(chuàng)新新浪財(cái)經(jīng)[N].

[3]中美雙報(bào)重點(diǎn)從IND擴(kuò)展至NDA [N] 原創(chuàng)：劉卉.醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào),2019.07.15日

[4]]http://blogs.nature.com/news/2012/09/pharma-comes-together-over-clinical-trials.html

[5]https://www.fda.gov/drugs/electronic-regulatory-submission-and-review/electronic-common-technical-document-ectd

[6]http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0087/223345.html

[7]http://www.moj.gov.cn/government_public/content/2019-10/15/657_3234024.html
 

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