重組人纖連蛋白Fibronectin在肝病診斷中的應(yīng)用

纖連蛋白按照可溶性分為兩種，一種是可溶性的血漿纖連蛋白（Plasma fibronectin，PFn），以二聚體狀態(tài)存在于血漿和體液中，由肝細(xì)胞、肝臟巨噬細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞合成；另一種是不溶性的細(xì)胞纖連蛋白（Cellular fibronectin，CFn），以二聚體或多聚體狀態(tài)存在細(xì)胞表面、細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞間隙、基膜和結(jié)締組織中，由包括成纖維細(xì)胞、星狀膠質(zhì)細(xì)胞、早期間充質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞合成。纖連蛋白是廣泛存在于血液、體液及各種組織中，是一種大分子糖蛋白，單體分子量為220-250KD，二聚體分子量約為450KD，具有多種生物學(xué)功能。

肝病時(shí)血清中纖連蛋白含量發(fā)生改變 , 其變化的程度與肝細(xì)胞受損的程度有關(guān)。而血漿纖連蛋白PFn在血液中含量很高，主要由肝細(xì)胞合成，參與肝細(xì)胞損傷修復(fù)、膠原合成、調(diào)節(jié)網(wǎng)狀內(nèi)皮復(fù)位等功能。因此，檢測(cè)血清纖連蛋白含量對(duì)肝炎、肝硬化、肝癌的診斷及病情監(jiān)測(cè)具有重要臨床意義。

臨床發(fā)現(xiàn)，急性肝炎和輕/中度慢性肝炎血清纖連蛋白水平無(wú)明顯下降 , 提示肝細(xì)胞合成纖連蛋白功能雖有損害, 但肝臟的再生修復(fù)代償能力較強(qiáng), 肝纖維組織增生和結(jié)締組織代謝增加;肝硬化患者肝組織內(nèi)纖連蛋白與網(wǎng)狀纖維、膠原纖維分布一致, 隨纖維化程度而增加, 并且肝硬化時(shí)肝臟儲(chǔ)備能力下降, 提示肝硬化患者纖連蛋白降低是由于纖連蛋白與網(wǎng)狀纖維、膠原纖維緊密結(jié)合, 大量血清纖連蛋白沉淀于肝纖維組織中及肝合成降低有關(guān);慢性肝炎重度和慢性重型肝炎血清纖連蛋白明顯降低, 這是由于肝細(xì)胞大量壞死, 血清纖連蛋白合成減少, 且肝臟受損, 肝細(xì)胞暴露的膠原易和纖連蛋白結(jié)合而產(chǎn)生消耗性減少。
血清纖連蛋白是構(gòu)成網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)重要成分, 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能低下是造成重癥肝炎肝功能衰竭的重要原因。 乙肝患者血液中均能高頻率地檢出循環(huán)免疫復(fù)合物, 纖連蛋白作為血漿調(diào)理素之一, 在血漿中的含量反映血漿中纖連蛋白在調(diào)節(jié)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng) (RES)吞噬免疫復(fù)合物的吞噬功能, 乙肝患者的血漿中 纖連蛋白含量降低說(shuō)明患者機(jī)體的 RES 功能受到抑制。纖連蛋白含量降低同時(shí)也帶來(lái)了肝組織修復(fù)、再生的延遲。 所以,纖連蛋白水平愈低預(yù)后愈差。 肝硬化 、慢性肝炎重度和慢性重型肝炎患者血清 纖連蛋白不僅反映網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能, 同時(shí)也反映了肝細(xì)胞合成功能。 而目前常用的 ALB 、PRE-A 、PTA 等指標(biāo)僅僅反映了肝細(xì)胞合成功能, 相對(duì)而言纖連蛋白更有價(jià)值。 因此, 血清纖連蛋白水平是估計(jì)重度慢性肝炎、肝硬化、慢性重型肝炎患者病情嚴(yán)重程度、預(yù)后的良好指標(biāo)。

市場(chǎng)上常見(jiàn)的纖連蛋白主要來(lái)源于進(jìn)口的人血漿提取或動(dòng)物血漿提取，是作為血液制品的一種附屬產(chǎn)物，生產(chǎn)廠家相對(duì)較多，但是產(chǎn)量較低且不能穩(wěn)定供應(yīng)。重組人纖連蛋白的生產(chǎn)廠家相對(duì)較少，產(chǎn)量較低價(jià)格昂貴，且大多為40-50KD重組人纖連蛋白小分子片段。是否有產(chǎn)品質(zhì)量高、價(jià)格便宜又能穩(wěn)定供應(yīng)的重組人纖連蛋白呢？

武漢禾元生物科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“禾元生物”）致力于利用“水稻胚乳細(xì)胞特異性高效表達(dá)平臺(tái)”進(jìn)行系列蛋白藥產(chǎn)品的研發(fā)，現(xiàn)已經(jīng)建立了我國(guó)植物生物制藥的完整產(chǎn)業(yè)化體系，初步形成了國(guó)際上知名的專(zhuān)注于植物體系的藥物研發(fā)、產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的生物醫(yī)藥企業(yè)。禾元生物利用基因重組技術(shù)，由水稻胚乳細(xì)胞特異性高效表達(dá)平臺(tái)OryzHiExp表達(dá)并通過(guò)蛋白分離純化技術(shù)獲得了植物源重組人纖連蛋白（ Recombinant Human Fibronectin, OsrFn）。植物源重組人纖連蛋白OsrFn用于肝病指標(biāo)檢測(cè)的臨床診斷試劑中，具有以下優(yōu)勢(shì)：

1、OsrFn是大分子蛋白，單體分子量210KD左右，接近天然人血漿纖連蛋白PFn，保留了完整的功能結(jié)構(gòu)域，具有PFn相同的抗原抗體結(jié)合位點(diǎn)。

2、OsrFn具有95%以上的高純度，且有小于0.5EU/ug的低內(nèi)毒素，背景值低，避免假陽(yáng)性。

3、OsrFn通過(guò)水稻胚乳表達(dá)平臺(tái)表達(dá)，原料一致，無(wú)發(fā)酵和細(xì)胞培養(yǎng)過(guò)程，且單批次產(chǎn)量大，批間差異小，穩(wěn)定性高。

4、OsrFn已實(shí)現(xiàn)規(guī)�；�量產(chǎn)，可以大量穩(wěn)定供應(yīng)，價(jià)格優(yōu)勢(shì)非常明顯。

禾元生物自主研發(fā)的植物源重組人血清白蛋白（Recombinant Human Serum Albumin，OsrHSA）已于2017年4月28日獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，2019年8月10日再次獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究，植物源重組人血清白蛋白注射液是我國(guó)乃至國(guó)際上第一個(gè)基于水稻胚乳細(xì)胞生物反應(yīng)器生產(chǎn)的一類(lèi)創(chuàng)新藥，目前正在進(jìn)行臨床I期試驗(yàn)中。此外還有系列的生長(zhǎng)因子和重組蛋白，如水稻重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子OsrbFGF、水稻重組人表皮生長(zhǎng)因子OsrEGF、水稻重組人長(zhǎng)效胰島素樣生長(zhǎng)因子OsrIGF-1 LR3、水稻重組人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子OsrVEGF、水稻重組人角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子OsrKGF、水稻重組人乳鐵蛋白OsrLF、水稻重組人血清白蛋白（脫脂）OsrHSA（Fatty acid free），生產(chǎn)體系通過(guò)ISO認(rèn)證，符合GMP生產(chǎn)規(guī)范，被國(guó)內(nèi)外知名細(xì)胞培養(yǎng)企業(yè)廣泛應(yīng)用于無(wú)血清培養(yǎng)。
 
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