人源化小鼠B-hOX40L mice對(duì)免疫治療新進(jìn)程的影響

Hello，艾瑞巴得看官們，又到了收獲知識(shí)的時(shí)刻啦，小編想想就很激動(dòng)，真是迫不及待的想要分享今天的主題，話不多說(shuō)，放大招——那就是我們的明星人源化小鼠“B-hOX40L mice”，一起來(lái)簡(jiǎn)單了解下吧~
 

基本信息

基因功能簡(jiǎn)介

OX40L(又稱CD134L或CD252)是腫瘤壞死因子受體超家族成員4(OX40)（又稱CD134或TNFRSF4）的配體，含183個(gè)氨基酸（胞外139個(gè)氨基酸，跨膜21個(gè)氨基酸，胞內(nèi)23個(gè)氨基酸），屬TNF家族成員，為Ⅱ型跨膜糖蛋白，在許多抗原呈遞細(xì)胞如DC2s、巨噬細(xì)胞、和活化的B淋巴細(xì)胞上穩(wěn)定表達(dá)。
 

OX40L也存在于許多非免疫細(xì)胞表面，例如內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。OX40L的表達(dá)由許多促炎介質(zhì)誘導(dǎo)，如TNF-α，IFN-γ和PGE2（前列腺素E2）。而OX40分子則存在于活化的T淋巴細(xì)胞（主要是CD4⁺ T細(xì)胞）表面，也存在于NK細(xì)胞 、NKT細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面。
 

OX40L信號(hào)通路

OX40與OX40L的相互作用(OX40/OX40L)誘導(dǎo)T細(xì)胞的擴(kuò)增和增殖，降低調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞的免疫抑制，以增強(qiáng)對(duì)特異性抗原的免疫應(yīng)答。研究表明OX40L與OX40結(jié)合導(dǎo)致TRAF2募集和包含IKKα和IKKβ，以及PI3k和PKB(Akt)的信號(hào)復(fù)合物的形成。這些信號(hào)通路的激活上調(diào)控制T細(xì)胞分裂和存活的基因，并促進(jìn)細(xì)胞因子基因的轉(zhuǎn)錄，以及細(xì)胞因子受體的表達(dá)。同時(shí)OX40信號(hào)可抑制CTLA-4和Foxp3的下調(diào)^[1]。
 

OX40與OX40L的相互作用也促進(jìn)表達(dá)OX40L細(xì)胞的活性，可以增加B細(xì)胞Ig的生成，增強(qiáng)CD40L信號(hào)通路等；促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，及其CCL5等趨化因子的表達(dá)；增加樹(shù)突狀細(xì)胞TNFα、IL-12 p40、L-
1β和IL-6生成及共刺激分子CD80和CD86、CD54和CD40的表達(dá)增加；抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，增加lgE的產(chǎn)生。
 

OX40-OX40L相互作用被認(rèn)為是治療自身免疫的潛在治療靶點(diǎn)。目前報(bào)道OX40L與系統(tǒng)性紅斑狼瘡也有一定的相關(guān)性。此外，也有研究表明，在降低自身免疫方面，OX40L阻斷可能比OX40阻斷更有效^[2]。
 

 蛋白表達(dá)分析
 

通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)對(duì)人源化小鼠B-hOX40L mice進(jìn)行種屬特異性O(shè)X40L表達(dá)分析

從C57BL/6野生鼠和雜合子B-hOX40L(H/+)小鼠的骨髓細(xì)胞中誘導(dǎo)DC，用抗OX40L抗體通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析。
 

結(jié)果顯示：在C57BL/6野生鼠和雜合子B-hOX40L鼠中可檢測(cè)到小鼠OX40L蛋白的表達(dá)。人OX40L蛋白僅在雜合子B-hOX40L小鼠中可檢測(cè)到，而在野生小鼠中未檢測(cè)到。
 

參考資料
 

[1]Croft M , So T , Duan W , et al. The significance of OX40 and OX40L to T‐cell biology and immune disease[J]. Immunological Reviews, 2009, 229.
 

[2]Webb G J , Hirschfield G M , Lane P J L . OX40, OX40L and Autoimmunity: a Comprehensive Review[J]. Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 2016, 50(3):312-332.
 

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往期回顧：OX40——只有你想不到的，沒(méi)有我們做不到的！
 

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