近紅外腦功能成像在帕金森病治療研究的應(yīng)用

帕金森�。≒arkinson’s disease, PD）是僅次于阿茲海默病的第二大常見慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，影響了全球近1000萬人。據(jù)估計，全世界65歲以上的老年人中，約有1-2%的人受此疾病影響，在我國50歲以上PD發(fā)病率為0.5%，60歲是1%。隨著全球老齡化的加劇，患該疾病的人數(shù)還有可能進(jìn)一步增加，而此病的發(fā)病率又隨著年齡的增高而增加，因此帕金森病患者人數(shù)有逐年增加的趨勢。
 

帕金森病
 

帕金森病，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，也是中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。中老年患者在靜止時，手和嘴常發(fā)生不自主的震顫、行動緩慢、肌肉僵直，此外還伴隨著認(rèn)知和精神障礙、抑郁等。但目前直接上并沒有針對治療帕金森病的有效治療方法，只能通過減輕病痛、延緩疾病發(fā)展，以及盡可能提高患者的生活質(zhì)量等方法來緩解病人疾病的發(fā)展。
 

近紅外腦功能成像
 

近紅外腦功能成像（fNIRS）是一種新興的光學(xué)成像技術(shù)，可以在大腦活動期間獲得大腦組織內(nèi)脫氧血紅蛋白（HbR）和氧合血紅蛋白（HbO）的變化情況，是一種非侵入性腦成像技術(shù)；具有適用范圍廣泛、運(yùn)動偽跡不敏感、電磁兼容性好、時空分辨率高等優(yōu)勢。由于帕金森病人通常伴有肢體活動障礙，而fNIRS技術(shù)不需要對受試者的姿勢施加太多限制，因此它可能是研究帕金森病人腦功能變化和治療效果評價中最適用的技術(shù)。
 

圖 近紅外腦功能成像裝置
 

帕金森患者在行走時腦功能激活特征
 

Jeannette等人（2015）對帕金森綜合癥病人（Parkinsonian syndrome），輕度帕金森綜合癥（MPS）老年人和正常老年人在站立時的前額葉皮質(zhì)激活程度進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)具有MPS、PS的患者需要前額區(qū)域中更大的HbO激活才能成功完成該姿勢控制任務(wù)；與健康對照與具有MPS的個體進(jìn)行對比，PS患者在整個任務(wù)中表現(xiàn)出更大的姿勢不穩(wěn)定性，而且健康對照和MPS個體需要較少的HbO激活就可以在姿勢控制任務(wù)中保持相似水平姿勢的穩(wěn)定性。
 

圖 健康人、MPS、PS在姿勢控制時前額葉皮質(zhì)激活
 

Inbal 等人（2017）利用fNIRS收集了帕金森病人行走、轉(zhuǎn)向時前額皮質(zhì)的腦部激活，分析后發(fā)現(xiàn)在所有PD患者中，與靜止站立相比，行走期間的前額葉激活顯著增加。相比之下，在轉(zhuǎn)彎期間，與安靜站立相比，前期激活顯著減少。且在行走期間HbO水平明顯高于轉(zhuǎn)向期間。將患者分為活動能力強(qiáng)與活動能力弱的2組后，對比轉(zhuǎn)向期間的前額葉激活，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)行走期間在前額葉激活中觀察到兩個組之間沒有顯著差異，但在轉(zhuǎn)彎時，受限組的激活更少。且轉(zhuǎn)彎時的HbO水平與步態(tài)速度呈現(xiàn)相關(guān)。
 

圖 行走與轉(zhuǎn)向期間的前額激活對比
 

帕金森患者接收DBS腦功能變化
 

深部腦刺激術(shù)（DBS）通過在腦內(nèi)特定靶點(diǎn)植入刺激點(diǎn)擊進(jìn)行高頻電刺激，達(dá)到改善帕金森病癥狀的效果，是帕金森病臨床治療的常規(guī)手術(shù)方法。Takashi等人（2016）對接受了DBS的患者進(jìn)行了腦皮質(zhì)激活變化的追蹤，要求患者進(jìn)行簡單的手部抓握運(yùn)動，利用fNIRS收集大腦激活變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有患者手術(shù)后半球的皮質(zhì)活動更加活躍。而且對PD患者跟蹤了6個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個半球的皮質(zhì)活動變化：在DBS手術(shù)之前，基于HbO水平變化的皮質(zhì)活動在整個研究區(qū)域中顯示出幾乎相等的強(qiáng)度。然而，術(shù)后運(yùn)動相關(guān)活動更集中于運(yùn)動皮層。
 

圖 治療前后激活區(qū)域變化
 

Jutta S. Mayer等人（2016）對9名經(jīng)受雙側(cè)丘腦基底深部腦刺激的PD患者及8名健康志愿者進(jìn)行記憶工作時前額皮質(zhì)激活的追蹤，PD患者分別在DBS和藥物治療均開啟、DBS關(guān)閉藥物治療開啟、DBS和藥物均關(guān)閉情況下進(jìn)行。結(jié)果發(fā)現(xiàn)健康志愿者與DBS和藥物均關(guān)閉條件下的患者相比，對照組雙側(cè)額葉區(qū)域的延遲相關(guān)激活明顯更大。
 

為了評估DBS對WM任務(wù)時的皮質(zhì)效應(yīng)，作者比較了DBS與藥物治療均開啟和DBS關(guān)閉和藥物治療開啟之間的氧合血紅蛋白時間序列。發(fā)現(xiàn)DBS開啟中的正面氧合血紅蛋白水平高于DBS關(guān)閉時。這一發(fā)現(xiàn)也表明DBS刺激后基底神經(jīng)節(jié)向前額葉回路的功能性改變。
 

圖 不同條件下記憶工作準(zhǔn)確率（左）與前額皮質(zhì)激活（右）的對比
 

帕金森患者在進(jìn)行雙重任務(wù)時腦功能變化
 

Freek等人（2016）對14名PD患者在步行的同時進(jìn)行（1）向前計數(shù)，（2）連續(xù)減法，以及（3）背誦數(shù)字等不同的認(rèn)知的雙任務(wù)時前額皮質(zhì)激活進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均HbO濃度從開始任務(wù)后增加，并在任務(wù)執(zhí)行后的休息期間再次減少。與HbO相比，HbR濃度保持相對穩(wěn)，只在任務(wù)表現(xiàn)期間略微減少。在所有三個雙重步行任務(wù)中，均為雙側(cè)PFC活動模式。
 

圖 前額皮質(zhì)的激活變化，實(shí)線代表HbO，虛線為HbR。
 

Inbal Maidan等人（2016）對38名健康老年人和68名PD患者進(jìn)行測試，測試分為3種方式：a.常規(guī)步行，b.從給定的數(shù)字減3回答并行走（雙任務(wù)，DT模式），以及c.在障礙（30cm×20cm×10cm）中行走，使用fNIRS系統(tǒng)測量前額皮質(zhì)中氧合血紅蛋白（HbO）和脫氧血紅蛋白（HbR）濃度的變化，分析后發(fā)現(xiàn)，在健康老年人中，與常規(guī)步行相比，DT行走時額葉激活增加，是由于認(rèn)知活動引起的前額皮質(zhì)激活上升。而PD患者表現(xiàn)出不同健康人的皮質(zhì)激活，在PD患者中，HbO水平在雙重任務(wù)行走期間沒有顯著增加，但在障礙物行走期間與常規(guī)步行相比確實(shí)增加。但在DT行走與障礙行走期間無明顯關(guān)聯(lián)。
 

圖 皮質(zhì)激活在3種不同任務(wù)中的不同表現(xiàn)，左側(cè)健康人，右側(cè)PD患者
 

并且在DT期間的ΔHbO與通常步行之間的比較揭示了健康老年人和PD患者的前額皮質(zhì)不同的激活模式。在健康的老年人中，與步行相比，DT期間HbO的大量增加恰好反映了步態(tài)行走在雙重任務(wù)需要的腦部資源低。而在PD的患者中，與步行相比，DT的HbO的小幅增加與步態(tài)行走所需要的腦部資源高一致。并且PD患者的在障礙行走中原本的激活就很高，表明占用大腦資源較多。
 

圖 雙任務(wù)時，健康人（A）和PD（B）患者腦部資源的占用，灰色條狀代表變化量，黑色方塊代表初始激活量
 

帕金森患者在選擇決策時腦功能變化
 

由于帕金森病人經(jīng)常出現(xiàn)一些非運(yùn)動方向的不良癥狀（如病理性賭博 PG），因此Michela等人（2018）對PD患者的對照組（暫無PG表現(xiàn)）與實(shí)際患有PG的PD患者和患有PG歷史的PD患者（不再患有PG）進(jìn)行了測試，患者參與IOWA賭博任務(wù)（IGT），他們必須從四個樣子相同的卡牌中選擇金錢獎勵和懲罰金額不同的卡片。通過總共100次試驗(yàn)并避免損失來最大化利潤，這四個卡牌之間進(jìn)行選擇但不知道其中兩個是不利的（風(fēng)險更大，產(chǎn)生即時的大額獎勵，但也有大量的金錢損失，DD）或有利的選擇（特點(diǎn)是小而頻繁的獎勵，但損失較少，AD），使用fNIRS采集任務(wù)期間的前額皮質(zhì)激活，并記錄行為指數(shù)（IGT）。對行為（IGT指數(shù)）分析顯示，不同組顯示出不同的主效應(yīng)，PDG的陰性IGT值比PDNG和CG更多，表明了PDG組有腦部損傷，患者顯示出來的行為可以視為PD患者的決策行為功能失調(diào)。
 

圖 行為指數(shù)在不同組之間的差別
 

對前額皮質(zhì)激活進(jìn)行了分析，由于HbR的分析沒有顯示出顯著的效果，因此作者僅報告了HbO值的結(jié)果。PDG組在任務(wù)時的前額皮質(zhì)激活反應(yīng)高于PDNG和CG。此外，關(guān)于第二種相互作用效應(yīng)，PDG組在左側(cè)PFC比右側(cè)PFC顯示出對不利選項(xiàng)（DD）的更高的激活反應(yīng)。此外，PDNG和CG組在有利選項(xiàng)時激活程度大于不利選項(xiàng)，但不明顯，且整個過程中都是右側(cè)PFC激活大于左側(cè)。
 

圖 前額皮質(zhì)在2種不同選項(xiàng)之間的激活區(qū)別
 

小結(jié)
 

目前， fNIRS由于不會受肢體運(yùn)動的影響從而可以很好地對帕金森病人在不同任務(wù)下的腦功能激活和腦網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行追蹤，這將在帕金森疾病的治療評估及幫助病人制定有效的康復(fù)方案等方面有巨大應(yīng)用前景。

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