間充質干細胞治療在新冠肺炎的臨床研究的應用
 截止2020年3月15日全球確診新型冠狀病毒(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)感染病例已突破15萬例,死亡6千多例。3月11日,世衛(wèi)組織總干事譚德塞宣布新冠肺炎疫情已經構成全球性大流行。新冠病毒肺炎目前治療包括支持治療或對癥治療等一般治療，抗病毒治療、抗菌治療及中醫(yī)藥治療等。在缺乏特效治療方案的背景下，間充質干細胞因具有強大的抗炎和免疫調節(jié)功能，并能降低肺部纖維化水平、增強組織損傷修復被應用于新冠肺炎患者的救治，多項臨床試驗證實間充質干細胞在新冠肺炎尤其是對重癥患者的治療具有成效，本文將就間充質干細胞治療新冠肺炎的進展以及發(fā)揮作用的潛在機制做一總結。 干細胞治療已引起廣泛關注，間充質干細胞成為寵兒！ 干細胞治療新冠病毒的前沿動態(tài) ❶ 2020年2月5日 第一例間充質干細胞治療COVID-19患者的臨床試驗正式注冊，而后越來越多的干細胞療法治療新冠肺炎申請注冊。臨床試驗使用的干細胞，主要是間充質干細胞(Mesenchymal Stem Cells, MSCs)。隨著臨床試驗的開展及研究的不斷深入，已有部分結果輸出。
❷ 2020年2月27-28日 在中國科學院科技論文預發(fā)布平臺(ChinaXiv)上相繼有兩篇關于間充質干細胞應用于新冠肺炎治療的文章發(fā)布，兩篇文章都提示，間充質干細胞的移植治療或可改善COVID-19肺炎患者的預后，尤其是重癥、危重癥患者，移植MSCs是安全有效的治療方法[1-2]。 ❸ 2020年3月2日
國家領導人提出，要采取恢復期血漿、干細胞、單克隆抗體等先進治療方式，提升重癥、危重癥救治水平。 ❹ 2020年3月4日
湖北日報報道，8例重癥新冠肺炎患者接受臍帶間充質干細胞治療，已完成第一個療程，取得初步療效，進入臨床觀察期。隨后，武漢又有10名患者接受間充質干細胞治療，癥狀獲得明顯改善。雖然MSCs移植治療對新冠肺炎具有安全性和有效性，但仍需更多臨床數據對MSCs的有效性進行證實。 ❺ 2020年3月14日
間充質干細胞治療新冠肺炎的臨床研究已被列為國家科技攻關的緊急專項，由王福生院士牽頭。 ❻ 截止2020年3月15日
已有12項間充質干細胞治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)相關臨床研究登記注冊(數據來自http://www.chictr.org.cn/searchproj.aspx)。 |
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| MSCs為何在新冠肺炎治療中脫穎而出？ |
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▍▏MSCs的來源與特性 ▏▎ ❶ 來源
人類對MSC的最初的認識可以追溯到1687年，德國病理學家Cohnheim在研究創(chuàng)傷愈合時，首次提出了骨髓中除造血干細胞外，還存在向非造血系統(tǒng)多向分化的其他干細胞的觀點[3]。MSCs首次發(fā)現是在骨髓中，之后研究發(fā)現脂肪組織、臍帶血、胎盤組織、外周血、牙髓、尿液和羊水等同樣存在MSCs。 MSCs來源于發(fā)育早期的中胚層和外胚層，屬于多能干細胞，具有自我復制及增殖能力，具有多項分化的潛能，可分泌多種細胞因子和外泌體，具有免疫調節(jié)、組織修復、造血支持、促進血管再生、抗纖維化等能力[4]。
❷ 特性
MSCs免疫原性低，進入人體不會誘發(fā)排異反應，移植到患者體內無需配型，無惡向轉化的可能，安全性較高，不受倫理問題和安全問題的限制，超低溫冷凍儲存時間長達10年之久，是干細胞治療的理想來源。臍帶或胎盤組織的間充質干細胞因其取材方便，可獲取的細胞數量多，增殖能力強，免疫調節(jié)能力強，分泌的細胞因子含量高，便于擴增和傳代，極適用于臨床研究和應用。 ▍▏MSCs治療新冠肺炎的潛在機制 ▏▎ ❶ 抑制細胞因子風暴
2020年1月25日《柳葉刀》(Lancet)發(fā)布的新型冠狀病毒相關的研究論文表明，在確診的COID-19重癥患者中，大量患者出現致命的細胞因子釋放綜合征(Cytokine Release Syndrome, CRS) [5]。而MSCs可通過自身旁分泌機制，分泌多種抑炎因子（TGF-β1, IL-10, IL-11等），抑制CRS。 在病毒感染過程中，MSCs也可通過細胞間接觸及分泌多種可溶性細胞因子、微囊體及外泌體等，下調樹突狀細胞(Dendritic , DC)、巨噬細胞、T淋巴細胞等促炎因子（IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-6和IL-12等）的釋放，上調其抑炎因子（TGF-β1, IL-10和IL-4等）的表達，從而達到抑制CRS的目的。
臨床試驗數據顯示，輸注MSCs的COVID-19肺炎患者血清中抗炎因子IL-10含量顯著升高，促炎因子TNF-α含量顯著下降，趨化因子IP-10及生長因子VEGF有上升趨勢[1]，為MSCs抑制CRS提供了有力證據。
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| COVID-19肺炎患者輸注MSCs組與未輸注組血清細胞因子分析比較[1] |
| PeproTech整理了200多篇文獻后，總結了全面的MSCs所分泌的細胞因子，如下面掛圖所示 |
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提取碼：d4wf
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❷ 精確調節(jié)多種免疫細胞功能
COVID-19肺炎患者外周血白細胞、中性粒細胞數量顯著升高，CD4+ CD8+ T細胞數量顯著減少，但過度激活，提示COVID-19肺炎患者免疫系統(tǒng)已嚴重受損。MSCs可精確調節(jié)多種免疫細胞功能，調節(jié)免疫應答反應。 Jelena M. Dokic等研究發(fā)現，MSCs可通過細胞間接觸和分泌可溶性因子，抑制CD14＋單核細胞向樹突狀細胞(Dendritic , DC)的分化、成熟，減少DC活化，并影響其細胞因子的表達模式[6-8]。  間充質干細胞對DC、NK、T、B細胞的免疫調節(jié)[6]
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MSCs可抑制免疫細胞過度活化，調節(jié)免疫系統(tǒng)功能使其比例恢復到正常水平，降低新型冠狀病毒對肺造成的損傷。 |
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| 參考文獻 |
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1. Zikuan L, et al. (2020) Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. ChinaXiv
2. Bing L, et al. (2020) Clinical remission of a critically ill COVID-19 patient treated by human umbilical cord mesenchymal stem cells. ChinaXiv
3. AI Caplan, et,al. (1991) Mesenchymal stem cells Journal of or thopaedic research, Wiley Online Library
4. Pittenger MF, et al. (1999) Multi-lineage potential of adult human mesenchymal stem cells[J]. Science, 284: 143-147.
5. C Huang, et al. ( 2020) Clinical Features of Patients Infected With 2019 Novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet 395 (10223), 497-506
6. L Marino et al. (2019) Mesenchymal Stem Cells From the Wharton's Jelly of the Human Umbilical Cord: Biological Properties and Therapeutic Potential. Int J Stem Cells 12 (2), 218-226.
7. JM Dokic, et al. (2016) Cross-Talk Between Mesenchymal Stem/Stromal Cells and Dendritic Cells. Curr Stem Cell Res Ther, 11 (1), 51-65 2
8. A Uccelli, et al. (2015) The Immunomodulatory Function of Mesenchymal Stem Cells: Mode of Action and Pathways. Ann N Y Acad Sci 1351, 114-26.
9. Guan W, et al. (2018) Kynurenic Acid, an IDO Metabolite, Controls TSG-6-mediated Immunosuppression of Human Mesenchymal Stem Cells Cell Death Differ, 25 (7), 1209-1223
10. Yuxian S, et al. (2017) Exosomal miR-146a Contributes to the Enhanced Therapeutic Efficacy of Interleukin-1β-Primed Mesenchymal Stem Cells Against Sepsis Stem Cells, 35 (5), 1208-1221
11. Pontikoglou C, et al. (2011) Bone marrow mesenchymal stem cells: biological properties and their role in hematopoiesis and hematopoietic stem cell transplantation. Stem Cell Rev;7:569-589
12. Che N, et al. (2012) Umbilical cord mesenchymal stem cells suppress B-cellproliferation and differentiation. Cell Immunol ;274:46-53
13. M Rojas et al. (2005) Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in Repair of the Injured Lung Am J Respir Cell Mol Biol 33 (2), 145-52.
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