基因敲除小鼠在抗體藥物研發(fā)平臺(tái)的應(yīng)用

“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃 (Project Integrum) 是百奧賽圖抗體藥物研發(fā)平臺(tái)的重要組成部分。目標(biāo)是利用3-5年時(shí)間，在全人抗體小鼠RenMab上，逐一對(duì)上千個(gè)潛在抗體藥物靶點(diǎn)進(jìn)行基因敲除，并利用這些基因敲除小鼠制備抗體的計(jì)劃。其主要內(nèi)容包括：

• 在RenMab上完成1000多個(gè)Targets的基因敲除（非敲除致死）

• 利用Target KO RenMab小鼠，完成1000多個(gè)靶點(diǎn)的抗體制備

• 采用多物種抗原交叉免疫方式，篩選出對(duì)多物種靶點(diǎn)親和力相近的抗體

• 采用小鼠體內(nèi)藥效篩選，找到其中藥效最好的抗體

• 對(duì)于小鼠體內(nèi)有效的靶點(diǎn)和抗體，進(jìn)一步在寵物體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證（寵物臨床）

• 對(duì)寵物有效的抗體，推進(jìn)IND申報(bào)
   

 靶點(diǎn) KO 順序

初步根據(jù)多家數(shù)據(jù)庫(kù)收集到的潛在抗體藥物靶點(diǎn)，以臨床階段、臨床前和更早期靶點(diǎn)搭配的方式進(jìn)行。臨床階段的靶點(diǎn)，適合追求安全的客戶(hù); 而臨床前和更早期的靶點(diǎn)，則有可能從中找到FIC 。安全與風(fēng)險(xiǎn)相結(jié)合，適合處于各融資階段的公司。

“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃已經(jīng)啟動(dòng)，并開(kāi)始在公司網(wǎng)站上進(jìn)行更新。因?yàn)槊總�(gè) KO 都需要不少的小鼠，所以，開(kāi)發(fā)進(jìn)度主要受限于RenMab 的種群大小。隨著 RenMab 種群的擴(kuò)大，速度也會(huì)加快，初步預(yù)計(jì)2021年就會(huì)全部完成。

 RenLite和RenNano

RenLite 和 RenNano 是基于 RenMab 開(kāi)發(fā)的 common light chain 小鼠和Heavy chain only 小鼠。在這兩種小鼠上的靶點(diǎn)基因敲除，規(guī)模會(huì)小一些。主要會(huì)根據(jù)靶點(diǎn)是否需要做雙特異性抗體或有其它目的，來(lái)決定要不要對(duì)該靶點(diǎn)進(jìn)行 KO。

計(jì)劃初衷

“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃更多是對(duì)抗體藥物研全過(guò)程的思考結(jié)果。首先，中國(guó)今后必將參與 FIC 的全球競(jìng)爭(zhēng)。結(jié)合國(guó)內(nèi)在靶點(diǎn)基礎(chǔ)研究方面的積累不足，對(duì)于 FIC 靶點(diǎn)，如果不采用多物種交叉識(shí)別抗體，即使制備出抗人靶點(diǎn)抗體，也需要花2年的時(shí)間開(kāi)發(fā)和擴(kuò)繁靶點(diǎn)人源化小鼠才能進(jìn)行體內(nèi)藥效驗(yàn)證。對(duì)于追求效率的企業(yè)，是難以容忍的。

反向工程研究 FIC 靶點(diǎn)
 

為了把復(fù)雜的新藥研發(fā)簡(jiǎn)單化，基本遵循“以終為始”的原則。通過(guò)體內(nèi)藥效回答兩個(gè)問(wèn)題：1）這是不是一個(gè)好靶點(diǎn)；2）針對(duì)這個(gè)靶點(diǎn)的抗體有沒(méi)有藥效。對(duì)于體內(nèi)有效的抗體，再進(jìn)行其它體外研究。制備多物種交叉識(shí)別抗體的意義在于，所制備的抗體可以在多物種，多遺傳背景動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行藥效驗(yàn)證。
 

合作模式

百奧賽圖業(yè)務(wù)主要集中在 IND 之前，不會(huì)進(jìn)入臨床階段。對(duì)于“千鼠萬(wàn)抗”計(jì)劃，公司將采用靈活的合作方式，包括排他和不排他的合作。

整個(gè)計(jì)劃的目的是，在對(duì)很多靶點(diǎn) MOA 并不清晰的前提下，采用反向工程的思維方式，讓體內(nèi)藥效結(jié)果說(shuō)話(huà)，把“復(fù)雜”變“簡(jiǎn)單”。從而，讓客戶(hù)拿到的IND批件價(jià)值更大。“產(chǎn)品上市，造福病患”是我們和客戶(hù)共同的心愿。

 
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