成績(jī)斐然的PD-L1聯(lián)合療法在腫瘤治療的顯著成就

 

PD-L1的“上位之路”

風(fēng)靡全球的PD-1免疫療法持續(xù)在腫瘤治療領(lǐng)域閃耀，身為“男二號(hào)”的PD-L1單抗及其聯(lián)合免疫療法也迅速占據(jù)大片領(lǐng)地，展示出特有的腫瘤治療優(yōu)勢(shì)。PD-L1除了可以抑制PD-1和PD-L1信號(hào)通路外，還有阻斷B7.1和PD-L1的共抑制功能，全面激活T細(xì)胞功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生，保留了巨噬細(xì)胞PD-L2的功能。作為免疫治療藥物，PD-L1單抗有良好的抗腫瘤作用，且較低的毒副作用，PD-L1的相關(guān)聯(lián)合免疫療法近期也展示了不俗的成績(jī)。
 

圖片來(lái)源^[1]

 

2020ASCO會(huì)議中，CytomX公司新型PD-L1抗體CX-072公布的結(jié)果顯示出幾乎沒(méi)有副作用引發(fā)了大家關(guān)注。

2020AACR年會(huì)上，AdventHealth癌癥研究所公布了Impower 150研究的亞組數(shù)據(jù)和最終分析結(jié)果。治療晚期非鱗NSCLC患者，結(jié)果顯示B組（阿特珠單抗+貝伐單抗+化療組）的PFS（無(wú)進(jìn)展生存期）及OS（總生存期）優(yōu)于C組（貝伐單抗+化療組），B組四聯(lián)方案在各亞組帶來(lái)獲益。新輔助治療I-SPY2研究顯示“I”藥（Durvalumab）+奧拉帕利與化療聯(lián)合，可明顯改善Ⅱ/Ⅲ期高危HER2陰性乳腺癌患者的pCR率。另外，PD-L1單抗與癌癥疫苗RO7198457聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤患者，與CAR-T療法聯(lián)合治療難治性DLBCL（彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）也初顯成效。

PD-L1靶點(diǎn)的抗體藥物開(kāi)發(fā)和多種免疫聯(lián)合療法的探索，都為腫瘤患者帶來(lái)更多希望。

 

PD-L1相關(guān)藥效動(dòng)物模型

 

百奧賽圖開(kāi)發(fā)了一系列的PD-L1單人源化和雙靶點(diǎn)人源化小鼠，可為PD-L1聯(lián)合療法提供臨床前的體內(nèi)藥效數(shù)據(jù)參考，對(duì)藥物多種的組合方式及藥物使用時(shí)機(jī)順序等都有一定的數(shù)據(jù)參考意義。

 

PD-L1抗體與4-1BB抗體的聯(lián)合免疫治療

 

抗人PD-L1抗體（atezolizumab，內(nèi)部）和抗人4-1BB（urelumab，內(nèi)部）聯(lián)合給藥可有效控制 B-hPD-L1/h4-1BB 小鼠中的腫瘤生長(zhǎng)，證明B-hPD-L1/h4-1BB小鼠為體內(nèi)評(píng)價(jià)抗人PD-L1抗體和抗人4-1BB抗體組合提供了有力的臨床前模型。

(A)抗人PD-L1抗體和抗人4-1BB抗體聯(lián)合使用可抑制 B-hPD-L1/h4-1BB 小鼠中 MC38 腫瘤的生長(zhǎng)。將鼠結(jié)腸癌 MC38 細(xì)胞皮下植入純合子 B-hPD-L1/h4-1BB 小鼠（雌性，6周齡，n=6）。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約 100 mm³ 時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行分組，此時(shí)用抗人 PD-L1 抗體和抗人 4-1BB 抗體處理，劑量和時(shí)間表如圖所示。(B) 治療期間的體重變化。數(shù)值表示為平均值±SEM。

 

PD-L1抗體與CD40抗體的聯(lián)合免疫治療

抗人CD40抗體和抗人PD-L1抗體聯(lián)合給藥顯示出比單獨(dú)給藥組更強(qiáng)的腫瘤抑制作用，證明B-hPD-L1/hCD40小鼠為體內(nèi)評(píng)價(jià)hCD40抗體和hPD-L1抗體聯(lián)合治療的療效提供了有力的臨床前模型。

（A）抗人CD40抗體聯(lián)合抗人PD-L1抗體可抑制B-hPD-L1/hCD40小鼠中MC38-hPD-L1腫瘤生長(zhǎng)。將鼠結(jié)腸癌MC38-hPD-L1細(xì)胞 (5×10⁵) 皮下移植到純合 B-hPD-L1/hCD40小鼠（雌性，6-8 周齡，n=5）中。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約 80-120 mm³ 時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行分組，此時(shí)用抗人CD40抗體聯(lián)合抗人PD-L1抗體處理，時(shí)間表如圖所示。(B) 治療期間的體重變化。

如圖 A 所示，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示 G2 組和 G4 組體重均明顯減輕。如圖 B 所示，抗 CD40 抗體可顯著減輕體重，與 PD-L1 抗體聯(lián)合使用可很好地緩解該癥狀。數(shù)值表示為平均值±SEM。

 

PD-L1抗體與OX40抗體的聯(lián)合免疫治療

抗人OX40和抗人PD-L1抗體聯(lián)合給藥顯示出比單獨(dú)給藥組更強(qiáng)的腫瘤抑制作用，證明B-hPD-L1/hOX40小鼠為體內(nèi)評(píng)價(jià)hOX40抗體和 hPD-L1抗體聯(lián)合治療的療效提供了有力的臨床前模型。

(A) 抗人OX40抗體聯(lián)合抗人PD-L1抗體可抑制B-hPD-L1/hOX40 小鼠中MC38-hPD-L1腫瘤生長(zhǎng)。將鼠結(jié)腸癌MC38-hPD-L1細(xì)胞 (5 × 10⁵) 皮下移植到純合B-hPD-L1/hOX40小鼠（雌性，6-7周齡，n=6）中。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約 150±50 mm³ 時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行分組，此時(shí)用抗人OX40 抗體聯(lián)合抗人PD-L1 抗體處理，劑量和時(shí)間表如圖 (B) 處理期間的體重變化所示。如圖 A 所示，數(shù)值表示為平均值±SEM。

 

PD-L1抗體與TIGIT抗體的聯(lián)合免疫治療

抗人TIGIT抗體聯(lián)合抗人PD-L1 抗體在B-hPD-L1/hTIGIT小鼠腫瘤模型中顯示出比單獨(dú)給藥組更強(qiáng)的抑制作用，證明B-hPD-L1/hTIGIT小鼠為體內(nèi)評(píng)價(jià)hTIGIT抗體和hPD-L1抗體聯(lián)合治療的療效提供了有力的臨床前模型。 

(A) 抗人TIGIT抗體聯(lián)合抗人PD-L1抗體可抑制B-hPD-L1/hTIGIT小鼠MC38-hPD-L1腫瘤生長(zhǎng)。將鼠結(jié)腸癌MC38-hPD-L1細(xì)胞 (5 × 10⁵) 皮下移植到純合B-hPD-L1/hTIGIT小鼠（雌性，5-8 周齡，n=7）中。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約150±50mm³時(shí)，對(duì)小鼠進(jìn)行分組，此時(shí)用抗人TIGIT抗體聯(lián)合抗人PD-L1 抗體和 (B) 圖中所示的時(shí)間表處理期間的體重變化。數(shù)值表示為平均值±SEM。
 

好啦，篇幅有限今天就介紹到這里吧。看了這么多優(yōu)質(zhì)數(shù)據(jù)你是不是也心動(dòng)啦？百奧賽圖開(kāi)發(fā)的多種單/雙/多靶點(diǎn)人源化小鼠，是臨床前藥效驗(yàn)證有力模型，心動(dòng)不如行動(dòng)快來(lái)聯(lián)系我們吧！
 

參考資料

[1]Chen, L., & Han, X. (2015). Anti–PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future. Journal of Clinical Investigation, 125(9), 3384–3391.