長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體磷脂DMG-PEG2000的圖譜信息與應(yīng)用進(jìn)展

DMG-PEG2000，作為一款脂質(zhì)新材料，隨著RNA脂質(zhì)體疫苗而逐漸為大家所熟知，不過(guò)它也是長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體磷脂，英文全名1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000，中文名可對(duì)應(yīng)翻譯為二肉豆蔻酰甘油-聚乙二醇2000，

它的分子式為C122H242O50，分子量2509.2（平均值），代表結(jié)構(gòu)如下：
 

從結(jié)構(gòu)式上就能看出，該材料是通過(guò)PEG化修飾了一種短鏈脂質(zhì)，C14比常見(jiàn)的DSPE-mPEG2000的C18鏈短得多，這樣最直接的結(jié)果就是脂質(zhì)“錨”嵌插入脂質(zhì)膜較“淺”，在體循環(huán)過(guò)程中較易脫落。作用及吸附ApoE的能力，獲得最好的細(xì)胞基因沉默效果。

普通脂質(zhì)體包裹藥物能減少藥物毒性,但在許多時(shí)候會(huì)使藥物分子失去生物活性，因而雖然降低了藥物毒性,但是嚴(yán)重影響其療效。一些學(xué)者甚至認(rèn)為腫瘤治療中不能應(yīng)用普通脂質(zhì)體。但研究證實(shí)較小、穩(wěn)定的脂質(zhì)體制劑對(duì)不同的腫瘤均有效。盡管如此，為了提高抗癌藥物的療效，克服普通脂質(zhì)體容易吸附血漿蛋白及在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES)豐富的肝、脾等器官被較快速清除的不足，人們對(duì)普通脂質(zhì)體進(jìn)行修飾得到了長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體。

長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體是指含有神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)或聚乙二醇衍生物(PEGs)等能延長(zhǎng)脂質(zhì)體體內(nèi)循環(huán)時(shí)間的成分的脂質(zhì)體，也叫做隱形脂質(zhì)體( stealth liposam es)。Rambeg等“用聚合氨基酸(PAA)修飾脂質(zhì)體,發(fā)現(xiàn)其與PEG;修飾的脂質(zhì)體有相似的循環(huán)時(shí)間，且可以被酶降解,完全從體內(nèi)清除，降低了聚合物體內(nèi)可能發(fā)生蓄積的風(fēng)險(xiǎn)。長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體由于能阻止血液中不同成分特別是調(diào)理素與其結(jié)合，可降低與單核吞噬系統(tǒng)(M PS)的親和力,能在循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定存在并延長(zhǎng)半衰期。由于腫瘤部位及感染、炎癥部位病變引起毛細(xì)血管的通透性增加,含藥長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體半衰期的延長(zhǎng)能增加脂質(zhì)體在這些部位的聚集量,提高療效。

有的小伙伴肯定要好奇了，DMG-PEG2000是什么？

1.產(chǎn)品名稱(chēng)：DMG-PEG2000
2.化學(xué)名稱(chēng)：1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000
1,2-dimyristoyl-rac-glycero-3-methoxypolyethylene glycol-2000
3.CAS號(hào)：160743-62-4
4.分子式：C₃₂H₆₂O₅(C₂H₄O)n, n≈45
5.用途：陽(yáng)離子脂質(zhì)體
6.性狀：白色粉末
7.溶解性：易溶于甲醇、氯仿，部分溶于水。
8.分子量：約2509.2
9.純度：≥98%
10.保存條件：-20℃
11.注意事項(xiàng)：避免與強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化性物質(zhì)接觸
重點(diǎn)來(lái)了，DMG-PEG2000的圖譜信息是怎樣的？
 

▼ H NMR

 

▼ C NMR

“溶酶體/內(nèi)涵體逃逸”是RNA類(lèi)藥物遞送的關(guān)鍵也是難點(diǎn)，藥效高低與其直接相關(guān)。使用含有短烷基鏈的聚乙二醇脂質(zhì)，可在實(shí)現(xiàn)體內(nèi)逃逸的同時(shí)快速解離，以此對(duì)抗PEG化造成的“內(nèi)涵體逃逸”失敗現(xiàn)象。這也是為何DSPE-mPEG2000在化藥脂質(zhì)體中常用而核酸類(lèi)脂質(zhì)體藥物使用DMG-PEG2000的基因沉默/表達(dá)水平更高、藥效最好。

長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的應(yīng)用
Cog-sw ell等制備了益康唑長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體,并考察了其對(duì)異種嫁接MCF-7人乳腺癌細(xì)胞后的Rag2M小鼠腫瘤生長(zhǎng)的延遲作用。他在文中介紹了2種益康唑脂質(zhì)體的制備過(guò)程:一種是用薄膜一擠壓法,先制備含藥的二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)或二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)脂質(zhì)體,另將聚乙二醇-2000的二硬脂酸磷脂酰乙醇胺的衍生物(DSPE-PEG200O)溶解在HBS/E thanol中,加熱直至形成透明的膠束溶液,然后將其加到已制備的含藥脂質(zhì)體中即得。另一種是膠束遷移載藥法,先制備不含藥的DMPC或DPPC脂質(zhì)體,另將DSPE-PEG2000和藥物溶解在無(wú)水乙醇中,加入HBS加熱至形成透明溶液,然后將其與己制備的脂質(zhì)體在混合,靜置一夜,即得。研究結(jié)果表明2種方法制備的益康唑長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體﹐盡管藥動(dòng)學(xué)AUC曲線不同,但其治療乳腺癌的效果基本相同,沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,都能夠延緩小鼠體內(nèi)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),且不會(huì)引起顯著的肝毒性、腎毒性及體重下降等不良反應(yīng)。益康唑脂質(zhì)體為第一個(gè)適合靜脈注射及全身應(yīng)用的益康唑制劑。

同樣是長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體磷脂的DMG-PEG2000，小編相信這款脂質(zhì)新材料將會(huì)得到更多更廣的應(yīng)用。
本文部分內(nèi)容節(jié)選自《脂質(zhì)體作為抗癌藥載體的應(yīng)用進(jìn)展》作者：溫志強(qiáng),桂雙英，王均,陳維金