海馬CA3區(qū)在調(diào)控工作記憶操作性DNMTP范式的選擇作用

文獻(xiàn)解讀

阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s Disease，AD）是一種常見的發(fā)生在老年人群中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其早期臨床表現(xiàn)主要以記憶障礙為主，例如：工作記憶受損，后期會(huì)逐漸發(fā)展為全面的認(rèn)知功能衰退。

阿爾茨海默病病變部位集中在海馬和大腦皮層。在人類大腦中，海馬體被認(rèn)為在解剖學(xué)上是對(duì)稱的，但在功能上存在不同(尤其是在與任務(wù)相關(guān)的活動(dòng)中)。據(jù)報(bào)道，右海馬體控制空間信息處理，左海馬體負(fù)責(zé)言語(yǔ)語(yǔ)義表征。

研究表明，NMDA受體GluR 2亞基的不對(duì)稱分布，引起海馬回路的不對(duì)稱缺陷，在多種小鼠模型中均表現(xiàn)出損害空間工作記憶（spatial working memory, SWM）。關(guān)于CA3- CA1海馬體回路的不對(duì)稱性，使用光遺傳學(xué)技術(shù)進(jìn)一步確定，LCA3對(duì)CA1的輸入比RCA3的輸入導(dǎo)致更大的長(zhǎng)時(shí)程電位增強(qiáng)(LTP)。然而，海馬CA3神經(jīng)元在工作記憶過(guò)程中，從左半球到右半球是否具有不對(duì)稱放電模式，以及側(cè)化是否受到上游腦區(qū)向CA3投射調(diào)節(jié)，目前尚不清楚。

空間工作記憶根據(jù)信息處理過(guò)程不同，可以將秒級(jí)水平的任務(wù)分解為編碼、檢索、選擇（sample，delay，choice）三個(gè)階段。海馬CA3在空間工作記憶的重要作用已成為共識(shí)，但是CA3在空間工作記憶的哪個(gè)階段起作用，以及CA3的單側(cè)化功能是否與調(diào)節(jié)SWM相關(guān)？基于以上問(wèn)題，作者利用光纖記錄技術(shù)，實(shí)時(shí)記錄動(dòng)物T迷宮延遲非匹配行為范式（delay-no-match-to-place）中神經(jīng)元活動(dòng)變化，發(fā)現(xiàn)小鼠CA3的神經(jīng)元活動(dòng)性，在空間工作記憶的編碼和檢索階段均有升高，而左側(cè)CA3神經(jīng)元在選擇階段作出正確選擇時(shí)，顯示出更高的活動(dòng)性。

針對(duì)SWM秒級(jí)水平的特點(diǎn)，作者使用光遺傳學(xué)方法，實(shí)時(shí)光控不同的信息處理階段，發(fā)現(xiàn)在選擇階段，抑制左側(cè)海馬CA3神經(jīng)元活動(dòng)，才表現(xiàn)出損壞小鼠的空間工作記憶。

除了T迷宮工作記憶任務(wù)范式，文章同樣應(yīng)用了水迷宮(wDMTP)延遲配對(duì)任務(wù)。

 

此外，為了更精確區(qū)分工作記憶不同信息處理過(guò)程的行為差異，同時(shí)最大可能去除非任務(wù)模式行為影響，作者采用了觸屏操作性行為系統(tǒng)（Lafayette斯金納箱）的延遲非匹配 (DNMTL)任務(wù)范式，同時(shí)基于操作箱毫秒級(jí)別時(shí)間敏感性的優(yōu)勢(shì)，結(jié)合高時(shí)空分辨率光遺傳技術(shù)，當(dāng)LCA3或RCA3神經(jīng)元受到光照抑制時(shí)，2秒的延遲模式并沒(méi)有顯示出任何顯著的差異；相反，只有當(dāng)LCA3神經(jīng)元受到抑制時(shí)（非RCA3神經(jīng)元），延遲5s才會(huì)表現(xiàn)出任務(wù)成功率顯著降低。

該研究闡明了CA3在調(diào)控空間工作記憶中的關(guān)鍵作用，強(qiáng)調(diào)了MS-LCA3神經(jīng)環(huán)路是單側(cè)化功能的重要支撐。

問(wèn)題來(lái)了

 

01既然用傳統(tǒng)行為學(xué)得到了數(shù)據(jù)，為何還要使用斯金納箱？

1. 與穿梭箱，條件恐懼測(cè)試系統(tǒng)相比，斯金納箱擁有豐富多變的任務(wù)模式，特別有利于研究多個(gè)腦區(qū)的投射環(huán)路，任務(wù)模式可根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求自行設(shè)計(jì)，滿足多種行為學(xué)實(shí)驗(yàn)要求，功能更加綜合。

2. 水迷宮、T/Y迷宮等產(chǎn)品主要是單一情景/空間的學(xué)習(xí)任務(wù)。斯金納箱可以對(duì)更為精細(xì)的功能行為進(jìn)行評(píng)估，不同任務(wù)階段可以輸出多種指標(biāo)；且箱體體積小，便于進(jìn)行光遺傳&電生理等應(yīng)用擴(kuò)展。

 

02 斯金納箱為什么可得到更精細(xì)化的行為指標(biāo)？

1. 斯金納箱采用模塊化搭配組件，根據(jù)實(shí)驗(yàn)需求，可選擇不同刺激方式、獎(jiǎng)賞方式、行為方式等。

2. 實(shí)驗(yàn)?zāi)�塊與動(dòng)物行為直接關(guān)聯(lián)，軟件除了可以分析結(jié)果相關(guān)的實(shí)驗(yàn)參數(shù)，并且可直接以事件為單位進(jìn)行實(shí)驗(yàn)記錄，所有參數(shù)都可以直接導(dǎo)出或者回溯分析。

3. 斯金納箱的事件記錄以毫秒（ms）為單位，所有行為觸發(fā)結(jié)果都可以在ms時(shí)間內(nèi)檢測(cè)到并做出反饋。對(duì)于專注力、決策等研究具有顯著優(yōu)勢(shì)。

Lafayette斯金納箱+RWD集成化光遺傳系統(tǒng)

神經(jīng)環(huán)路解決方案同步來(lái)襲