2020年第二季度FDA審批通過的抗腫瘤藥物（下）

前 言
截止至6月30日為止，2020年第二季度美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經正式審批通過了33個抗腫瘤藥物（包括首次通過審批、擴大適應癥）的批文，詳見附表。臨床上這些抗腫瘤藥物分別用于神經纖維瘤、黑色素瘤、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌、多發(fā)性骨髓瘤、卡波西肉瘤、淋巴瘤、胃腸道間質瘤、結直腸癌、非小細胞肺癌、髓樣甲狀腺癌、前列腺癌、肝細胞癌、上皮性卵巢癌、尿路上皮癌、食管鱗狀細胞癌、乳腺癌、膽管癌、急性髓性白血病等，分屬激酶抑制劑和單克隆抗體。下面詳細盤點2020年第二季度（6月份）FDA審批通過的抗腫瘤藥物。

#聯(lián)合用藥 *擴大適應癥

2020年6月10日
Nivolumab （OPDIVO）
Bristol-Myers Squibb Co.
FDA正式批準了百時美施貴寶公司的OPDIVO，用于曾以氟嘧啶和鉑為基礎的化療后不能切除的晚期、復發(fā)或轉移性的食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。

試驗納入419例患者。接受OPDIVO治療的患者平均OS為10.9個月（95%CI：9.2，13.3），而接受紫杉醇化療的患者平均OS為8.4個月（95%CI：7.2，9.9）（HR：0.77；95%CI：0.62，0.96；p=0.0189）。OPDIVO組的ORR為19.3%（95%CI：13.7，26），而紫杉醇化療組的ORR為21.5%（95%CI：15.4，28.8），平均緩解時間分別為6.9個月（95%CI：5.4，11.1）和3.9個月（95%CI：2.8，4.2）。試驗沒有證明PFS有改善（HR：1.1；95%CI：0.9，1.3）。

2020年6月15日
Lurbinectedin（ZEPZELCA）
Pharma Mar S.A.
FDA正式批準了Pharma Mar公司的ZEPZELCA，用于治療在鉑類化療后病情惡化的轉移性小細胞肺癌（SCLC）的成年患者。

這是一項多中心開放標簽的多隊列研究，試驗納入了105例在鉑類化療后病情惡化的SCLC患者， 患者每21天注射ZEPZELCA，直到病情惡化或出現(xiàn)不可接受的毒性反應。ORR為35%（95%CI：26%，45%），平均緩解時間為5.3個月（95%CI：4.1，6.4）。根據(jù)獨立審查委員會得出，ORR為30%（95%CI：22%，40%），平均緩解時間為5.1個月（95%CI：4.9，6.4）。

2020年6月16日
Gemtuzumab ozogamicin （MYLOTARG）
Wyeth Pharmaceuticals LLC
FDA擴大了惠氏制藥公司的MYLOTARG適應癥，用于新診斷的CD33陽性急性髓性白血�。ˋML）的1個月及以上的兒童患者。

試驗納入1063例0至29歲新診斷AML患者進行的多中心隨機研究。無病生存率（EFS）的危險比為0.84（95%CI：0.71-0.99）。5年內無誘導失敗、復發(fā)或死亡的患者大約為48%（95%CI：43%-52%），而單獨化療組則為40%（95%CI：36%45%）。治療組的總生存率沒有差異。

2020年6月16日
Pembrolizumab （KEYTRUDA）
Merck & Co.， Inc.
FDA加速批準了默克公司的KEYTRUDA，用于治療不能切除或轉移性腫瘤高突變負荷（TMB-H）[≥10個突變/巨堿基（mut/Mb）]實體瘤的成人和兒童患者。這些患者曾接受既往治療后疾病惡化，且無令人滿意的替代治療方案。

同時，F(xiàn)DA也批準了基礎醫(yī)學有限公司的FoundationOne CDx分析法，作為KEYTRUDA的輔助診斷。

在102名患者中有13%的患者腫瘤被鑒定為TMB-H，定義為TMB≥10 mut/Mb。這些患者的ORR為29%（95%CI：21，39），完全緩解率為4%，部分緩解率為25%。平均DOR無法評估，57%的患者緩解期≥12個月，50%的患者緩解期≥24個月。

2020年6月18日
Tazemetostat （TAZVERIK）
Epizyme， Inc.
FDA加速批準了Epizyme公司的EZH2抑制劑TAZVERIK，用于復發(fā)或難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤（FL）的成人患者。這些患者的EZH2突變呈陽性，并且已經接受過至少2次全身治療，或者無滿意的替代治療方案的成人R/R FL患者。

同時，F(xiàn)DA也批準了羅氏分子系統(tǒng)公司的Cobas EZH2突變檢測試劑，作為TAZVERIK的輔助診斷。

42例EZH2突變型FL患者的ORR為69%（95%CI：53%，82%），完全緩解為12%，部分緩解為57%。這些患者的平均DOR為10.9個月（95%CI：7.2，NE）。53例EZH2野生型FL患者的ORR為34%（95%CI：22%，48%），完全緩解為4%，部分緩解為30%。平均DOR為13個月（95% CI：5.6，NE）。

2020年6月22日
Selinexor （XPOVIO）
Karyopharm Therapeutics
FDA加速批準了Karyopharm 公司的XPOVIO，用于治療成人復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），包括濾泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

134例DLBCL患者中，ORR為29%（95%CI：22，38），完全緩解率為13%。在39例部分或完全緩解的患者中，38%患者的緩解持續(xù)時間至少為6個月，15%患者的緩解持續(xù)時間至少為12個月。

2020年6月24日
Pembrolizumab （KEYTRUDA）
Merck & Co.， Inc.
FDA正式批準了默克公司的KEYTRUDA，用于治療不能通過手術或放療治愈的復發(fā)性或轉移性皮膚鱗狀細胞癌（cSCC）患者。

這是一項多中心、多隊列、非隨機、開放標簽試驗，該試驗排除了先前接受過抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4抗體治療的患者以及患有自身免疫疾病或需要免疫抑制的疾病的患者。ORR為34%（95%CI：24，44），平均緩解持續(xù)時間無法計算（范圍：2.7，13.1+個月）。

2020年6月29日
Combination of pertuzumab， trastuzumab， and hyaluronidase–zzxf（PHESGO）
Genentech， Inc.
FDA正式批準了基因泰克公司的一種新的固定劑量的百日咳單抗、曲妥珠單抗和透明質酸酶zzxf的組合藥物PHESGO，用于以下適應癥的皮下注射：

與化療結合使用，可作為早期乳腺癌完整治療方案的一部分，對HER2陽性、局部晚期、炎癥性或早期乳腺癌（直徑大于2cm或淋巴結陽性）患者進行新輔助治療；可輔助治療HER2陽性早期乳腺癌復發(fā)風險高的患者。

與多西紫杉醇聯(lián)合使用，可用于治療HER2陽性轉移性乳腺癌（MBC）的患者，這些患者之前沒有接受過抗HER2治療或轉移性疾病的化療。

試驗納入了500例可手術或局部晚期HER2陽性乳腺癌患者。與靜脈注射百日單抗和曲妥珠單抗相比，PHESGO顯示出非劣化的百日單抗和曲妥珠單抗血清谷濃度。PHESGO組的病理完全緩解率（pCR）為59.7%（95%CI：53.3，65.8），靜脈注射百日單抗和靜脈注射曲妥珠單抗組為59.5%（95%CI：53.2，65.6）。除了增加給藥相關反應外，PHESGO的安全性與靜脈注射百憂解單抗和曲妥珠單抗相當。

2020年6月29日
Pembrolizumab （KEYTRUDA）
Merck & Co.， Inc.
FDA正式批準了默克公司的KEYTRUDA，作為一線治療不能切除或轉移性微衛(wèi)星不穩(wěn)定高（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR）的結直腸癌患者。

試驗納入了307名先前未經治療的不能切除或轉移性MSI-H或dMMR結直腸癌患者。KEYTRUDA組的平均PFS為16.5個月（95%CI：5.4，32.4），而mFOLFOX6/FOLFIRI±貝伐單抗或西妥昔單抗為8.2個月（95%CI：6.1，10.2）（HR 0.60，95%CI 0.45，0.80；雙側p值=0.0004）。

2020年6月30日
Avelumab （BAVENCIO）
EMD Serono， Inc.
FDA正式批準了EMD Serono公司的BAVENCIO，用于一線含鉑化療后疾病惡化的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者的維持性治療。

試驗納入700名不能手術切除，局部晚期或轉移性尿路上皮癌，未經4至6個周期的一線含鉑化療進展的患者。在所有患者中BAVENCIO組的平均OS為21.4個月，在維持療法組為14.3個月（HR：0.69；95%CI：0.56，0.86；p=0.001）。在PD-L1陽性腫瘤患者（51%）中，OS的HR為0.56（95%CI：0.40，0.79；p<0.001）。在一項對PD-L1陰性腫瘤患者（39%）的探索性分析中，OS的HR為0.85（95%CI：0.62，1.18）。

結 語  
縱觀2020年第二季度FDA審批通過的抗腫瘤藥物，多為激酶抑制劑和單抗，獲批藥物中有11種是新藥，22種是擴大藥物適應癥，8種需與其他藥物聯(lián)合療法。值得關注的是，F(xiàn)DA加速批準的第一款靶向TROP-2的抗體偶聯(lián)藥物TRODELVY，作為治療三陰性乳腺癌的臨床藥物已經在中國獲得審批。早在2000年就有首個抗體偶聯(lián)藥物在中國獲批上市。抗體偶聯(lián)藥物就是抗體和強化療藥的結合，讓抗體結合特異的腫瘤細胞，使化療藥高效的作用于腫瘤細胞，使其達到靶向藥的精準定位效果，避免了化療藥物作用全身后的毒副作用。在我國，乳腺癌是女性惡性腫瘤發(fā)病率之首，三陰性乳腺癌是所有乳腺癌中最毒的亞型之一，內分泌治療和抗HER2靶向治療等方案均對此亞型收效甚微，且復發(fā)轉移率極高。故抗體偶聯(lián)藥物TRODELVY的誕生解決了治療上的重大難題，為晚期乳腺癌患者帶來新的選擇和生機。FDA審批通過的BRAFTOVI與西妥昔單抗聯(lián)合療法，這是FDA批準的首個針對BRAF V600E突變的結直腸癌患者的二線治療方案，獲得FDA的優(yōu)先審評資格，曾被授予了突破性療法稱號。FDA審批通過的KOSELUGO，是一種靶向MEK的激酶抑制劑，被授予孤兒藥資格，是FDA批準的首個被用于兒童患者的1型神經纖維瘤的治療藥物。FDA審批通過的JELMYTO值得一提，這是一種首創(chuàng)的藥物，是第一個也是唯一一個被用于治療低級別上尿路上皮癌的非手術治療方法。以往的患者需要完全切除腎臟、輸尿管和膀胱袖口進行根治性手術治療，而這個方法讓患者有一種無手術的替代選擇。最后，我們期待在2020年的下個季度，有更多的抗腫瘤新藥出現(xiàn)，給患者帶來更多的希望。