靈芝酸A緩解高脂血癥及其潛在的作用機(jī)制

脂質(zhì)代謝紊亂是由于體內(nèi)脂肪過多積累而引起的嚴(yán)重代謝問題，包括高脂血癥、高血糖、肝脂肪變性和心血管疾病等。其中，高脂血癥是動(dòng)脈粥樣硬化及相關(guān)心血管疾病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。據(jù)估計(jì)，到2022年，全世界將有7800萬人患有高脂血癥，嚴(yán)重影響人類的健康。

靈芝是作為一種名貴藥用真菌，幾百年來一直被廣泛用作治療肝炎、高血糖、高膽固醇血癥等多種疾病。靈芝酸A(GA)作為靈芝(G. lucidum)中最豐富的三萜類化合物之一，具有顯著的生物學(xué)活性，例如抗肝損傷、抗氧化和抗癌等。盡管有研究顯示靈芝三萜類化合物可以作為重要的活性物質(zhì)用于預(yù)防高脂血癥，但是GA在高脂血癥和NAFLD中的保護(hù)作用及其作用機(jī)制還不是很清楚。

2020年6月份，阿趣生物協(xié)助福州大學(xué)呂旭聰老師團(tuán)隊(duì)在英國皇家化學(xué)學(xué)會(huì)（RSC）旗下的國際著名科學(xué)期刊《Food & Function》（中科院分區(qū)一區(qū)，Top期刊）發(fā)表題為“Ganoderic acid A fromGanoderma lucidumameliorates lipid metabolism and alters gut microbiota composition in hyperlipidemic mice fed a high-fat diet”的封面論文，該工作系首次從腸道微生物組、肝臟代謝組學(xué)及肝臟基因表達(dá)和病理學(xué)的角度報(bào)道靈芝酸A(GA)對高脂飲食 (HFD)導(dǎo)致高脂血癥的預(yù)防作用機(jī)制。

1.研究方法

文章以40例SPF小鼠為研究對象，隨機(jī)分為以下5組（n=8）：NFD組：正常飲食；HFD組：高脂飲食；Simv組：高脂飲食+補(bǔ)充辛伐他汀；GA-L組：高脂飲食+低劑量GA；GA-H組：高脂飲食+高劑量GA。

連續(xù)喂養(yǎng)8周，采集糞便、血清、肝臟樣本，以代謝組學(xué)（UPLC-QTOF/MS）和高通量測序（16S）技術(shù)手段結(jié)合生化分析來探究GA對高脂飲食小鼠高脂血癥的改善作用及其機(jī)制。

本研究的目的就是探究GA在高脂飲食 (HFD)導(dǎo)致小鼠高脂血癥中的緩解作用及其作用機(jī)制。研究結(jié)果表明， HFD組小鼠喂養(yǎng)8周后體重顯著增加（圖1A），GA干預(yù)能夠顯著抑制HFD飲食小鼠體重和附睪白脂肪組織(eWAT)異常增加，抑制附睪脂肪細(xì)胞肥大以及改善與脂質(zhì)代謝相關(guān)的血液和肝生化指標(biāo)。組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)GA干預(yù)能夠大大減少高脂飲食引起的肝脂的過度積累。

圖1 GA干預(yù)對體重參數(shù)的影響
 

為了探討GA在改善HFD小鼠中脂質(zhì)積累的作用，測定喂養(yǎng)8周的小鼠血清TG、TC、LDL-C和HDL-C水平（圖2）。結(jié)果表明，與NFD組相比，HFD小鼠血清TG、TC和LDL-C水平明顯升高（p<0.05），且GA干預(yù)可顯著降低HFD小鼠血清中TG、TC和LDL-C水平（p<0.05）。另外，GA干預(yù)能夠增加小腸中短鏈脂肪酸(SCFAs) 水平和促進(jìn)膽汁酸(BAs)的分泌（圖2）。

圖2 GA對血清生化指標(biāo)及小腸SCFAs和糞便BAs水平的影響

文章通過細(xì)菌全長16S rDNA高通量測序發(fā)現(xiàn)膳食補(bǔ)充GA能夠引起高脂飲食小鼠腸道微生物結(jié)構(gòu)的顯著變化，特別是能夠調(diào)控與功能相關(guān)的一些微生物類群的相對豐度。

為了進(jìn)一步揭示腸道微生物菌群和脂質(zhì)代謝物的關(guān)系，通過Spearman相關(guān)分析網(wǎng)絡(luò)圖，可以看到關(guān)鍵腸道微生物菌群和脂質(zhì)代謝物之間的相關(guān)性（圖3）。其中，嗜酸類桿菌（otu1757和OTU290）、纈草芽孢桿菌（otu1712）等關(guān)鍵菌群與盲腸SCFAs（乙酸、丁酸和丙酸）水平成正相關(guān)，但與血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇和膽汁酸呈負(fù)相關(guān)。

而擬桿菌（otu926）、粘液性阿克曼菌（otu3264）、鼠乳桿菌（otu2827和otu2058）、金黃色擬桿菌（otu4641）、大腸厭氧菌（otu5000）等與盲腸SCFA（乙酸、丁酸、丙酸）水平則呈負(fù)相關(guān)，與血清TC、TG、LDL-C水平及肝臟TC、TG、NEFA水平及附睪脂肪指數(shù)呈正相關(guān)。

圖3 關(guān)鍵微生物菌群與脂質(zhì)代謝的相關(guān)性
 

圖3 關(guān)鍵微生物菌群與脂質(zhì)代謝的相關(guān)性

最后，文章基于UPLC-QTOF/MS代謝組學(xué)分析方法，進(jìn)一步揭示在肝臟中高脂血癥小鼠與高劑量GA干預(yù)小鼠代謝物的差異。分析發(fā)現(xiàn)，相對高脂飲食引起的高脂血癥小鼠，高劑量GA干預(yù)后的小鼠中111個(gè)生物標(biāo)志物發(fā)生顯著變化，其中47個(gè)代謝物發(fā)生上調(diào)，而64個(gè)代謝物發(fā)生下調(diào)。通過對不同肝代謝物的代謝通路富集分析證實(shí)GA干預(yù)能夠顯著調(diào)節(jié)膽汁酸生物合成、脂肪酸生物合成、氨基糖和核苷酸糖代謝以及磷酸肌醇代謝等（圖4a和4b）。為闡明GA改善血脂異常的機(jī)制，作者采用qRT-PCR方法檢測了肝臟脂肪酸代謝和膽汁酸穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的mRNA水平。結(jié)果表明GA對肝臟脂質(zhì)代謝和膽汁酸穩(wěn)態(tài)相關(guān)基因的表達(dá)有顯著的調(diào)控作用。

圖4a GA 干預(yù)對小鼠肝臟代謝物的影響（正）
圖4b GA 干預(yù)對小鼠肝臟代謝物的影響（負(fù)）
 

3.結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)GA可以改善小鼠的高脂血癥和腸道菌群失調(diào)。以UPLC-QTOF/MS為基礎(chǔ)的肝臟代謝組學(xué)研究揭示了GA對高脂血癥的潛在保護(hù)機(jī)制，從而我們認(rèn)識(shí)到關(guān)鍵微生物菌群和重要代謝生物標(biāo)志物在高脂血癥發(fā)生發(fā)展中的作用，這些發(fā)現(xiàn)為來自G. lucidum的靈芝酸A可以潛在用于緩解脂質(zhì)代謝紊亂和改善腸道菌群失衡提供了新證據(jù)。

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提取碼：1asm

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