IL-15與IL-2，誰更勝一籌？
白細胞介素15（interleukin-15，IL-15）是一種可溶性細胞因子，具有激活T細胞、B細胞和NK細胞，并介導(dǎo)這些細胞的增殖和存活，由于IL-15在抗腫瘤、促炎癥、抗感染中的重要作用，逐漸成為制藥企業(yè)追捧的新秀。下面我們一起來認識下IL-15。
IL-15的發(fā)現(xiàn)
1994年IL-15被Burton 和Grabstein兩個不同的實驗室同時報道，認為其是T細胞生長因子。
IL-15介導(dǎo)的信號通路
IL-15細胞內(nèi)信號通路[1]
在一種情況下（右），IL-15與其在抗原呈遞細胞上表達的高親和力IL-15Rα結(jié)合，并反過來呈遞給IL-2 /15Rβγ異二聚體，隨后，效應(yīng)細胞的激活可以通過三種不同的途徑進行：1）涉及JAK / STAT激活，磷酸化的STAT蛋白形成異二聚體，然后轉(zhuǎn)運至細胞核進行轉(zhuǎn)錄激活；2）將Shc募集到IL-2 /15Rβ鏈上的磷酸化位點，然后激活Grb2；3）Grb2可以沿著PI3K途徑繼續(xù)磷酸化Akt，或者可以結(jié)合鳥嘌呤核苷酸交換因子SOS激活RAS–RAF，最終激活MAPK。
在另一種情況下（左），在肥大細胞中，IL-15通過獨特的受體鏈IL-15RX發(fā)出信號，從而激活JAK2 / STAT5途徑。IL-15還可以與常見的γ鏈結(jié)合，以通過Tyk2 / STAT6傳遞其信號，從而啟動生存（Bcl-XL）和Th2免疫應(yīng)答。使用抗IL-15R抗體的可防止IL-15通過其受體結(jié)合和發(fā)出信號。靶向JAK / STAT途徑的抑制劑可防止STAT異二聚體活化和轉(zhuǎn)運至細胞核。蛋白酶體抑制劑如硼替佐米可防止NF-κB和Myc的活化。值得注意的是，這些療法都靶向惡性細胞中的IL-15信號傳導(dǎo)，但這可能對依賴IL-15的正常細胞產(chǎn)生影響。
IL-15的免疫調(diào)節(jié)作用
IL-15具有廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用，能夠參與調(diào)節(jié)T細胞，特別是NK細胞、記憶性CD8+T細胞的存活、增殖與功能。IL-15對免疫細胞的最重要作用以及可能參與抗腫瘤的免疫反應(yīng)如下圖：
IL-15的抗腫瘤活性[2]
IL-15與IL-2，誰更勝一籌？
IL-15與IL-2結(jié)構(gòu)十分相似，同屬于螺旋型細胞因子家族。IL-15的異三聚體受體與IL-2受體共用IL-2R/IL-15 Rβ（CD122）和共同γc鏈(CD 132)，由于這些共同的受體成分和共用JAK 1/JAK 3/STAT 5信號通路，IL-15與IL-2具有相同的功能，包括刺激T細胞增殖、產(chǎn)生細胞毒性T淋巴細胞、刺激B細胞合成免疫球蛋白以及NK細胞的產(chǎn)生和持續(xù)存活。
然而，在許多適應(yīng)性免疫應(yīng)答中，IL-2和IL-15具有獨特且常為競爭性的作用。主要有以下四點：
1、Tregs細胞的調(diào)節(jié)激活需要IL-2，而非IL-15。
2、與IL-15相反，IL-2通過激活誘導(dǎo)的CD8 +效應(yīng)T細胞的細胞死亡從而抑制T細胞反應(yīng)。
3、IL-15對NK、效應(yīng)細胞CD8+和記憶表型CD8+T細胞的分化起著必不可少的作用。
4、臨床前研究標(biāo)明，IL-15與IL-2的毒性不同，與IL-2相比，IL-15幾乎觀察不到血管毛細血管滲漏。
這些因素使得IL-15成為腫瘤免疫策略中更具潛力的細胞因子。
IL-2與其受體IL-2R的相互作用對比IL-15與其受體IL15R的相互作用[3]
IL-15的藥物研發(fā)
國內(nèi)尚無IL-15靶點產(chǎn)品上市，尚處于臨床試驗階段。國內(nèi)在研公司為恒瑞醫(yī)藥，SHR-1501（IL-15融合蛋白）為恒瑞醫(yī)藥公司的自主研發(fā)產(chǎn)品，于2019年5月14日獲批開展SHR-1501臨床試驗。此外，SHR-1316將聯(lián)合SHR-1501（PD-L1單抗藥物）用于治療失敗的晚期惡性腫瘤患者。BJ-001是博際生物自主研發(fā)并擁有全球?qū)＠氖澜缡讉�腫瘤靶向性IL-15融合蛋白。2019年12月4日，BJ-001已經(jīng)在美國得克薩斯圣安東尼奧市的Next Oncology臨床中心成功地完成了第一例病人首次給藥。
國外有多個IL-15靶點產(chǎn)品仍處于臨床試驗階段，其中最值得關(guān)注的是IL-15超級激動劑ALT-803，為IL-15蛋白N72D突變后結(jié)合IL-15Ra及IgG1Fc共同表達的融合蛋白，能夠同時靶向IL-2和IL-15Rβγ途徑，由Altor BioScience公司研發(fā)。一項1期臨床實驗顯示，Nivolumab (PD-1抗體，Opdivo)聯(lián)合ALT-803治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的能夠明顯延長患者長期生存。另一個值得關(guān)注是BNZ-1，是IL-2、IL-9和IL-15的多細胞因子抑制劑，由Bioniz生物制藥公司研發(fā)，I/II期臨床試驗顯示，BNZ-1治療難治性皮膚T細胞淋巴瘤具有良好的安全性和有效性。
目前，科研及早期臨床研究，大部分采用原核表達蛋白試劑。真核表達是近年來常用的一種表達重組蛋白的手段，它補充了一些原核蛋白表達系統(tǒng)中所缺乏的功能，利用真核表達系統(tǒng)可誘導(dǎo)高效表達，表達出的蛋白更具有天然活性而不是降解或是形成包涵體。而哺乳動物細胞表達的真核蛋白與天然蛋白的結(jié)構(gòu)、糖基化類型和方式幾乎完全相同，并且在蛋白合成起始信號、加工、分泌等方面具有獨特優(yōu)勢。
國內(nèi)做蛋白的廠商大部分系原核為主，北京同立海源生物是一家成熟的GMP級重組蛋白研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)，十余年專注哺乳動物細胞表達真核蛋白研發(fā)，具備多個品種械字號體外診斷試劑的生產(chǎn)資質(zhì)，制藥級生產(chǎn)車間和藥用包材，保障了產(chǎn)品的高性能和高穩(wěn)定性，支持細胞藥物研發(fā)企業(yè)申報臨床，在業(yè)內(nèi)取得了良好的品牌效應(yīng)。
結(jié)語
以免疫細胞因子作為腫瘤免疫治療的靶點已經(jīng)成為藥物研發(fā)的熱點，比如IL-6、IL-2抑制劑。IL-15從發(fā)現(xiàn)至今，已有二十余年，靶向IL-15潛在抑制劑均處在研發(fā)當(dāng)中，探索IL-15抑制的治療潛力之旅還遠未結(jié)束。誰能成為首個上市的IL-15抑制，我們拭目以待。
以上就是IL-15的故事，希望各位小伙伴能夠喜愛，如有疑問，歡迎后臺交流，謝謝！
參考文獻
1. Anjali Mishra, Laura Sullivan and Michael A. Caligiuri. Molecular Pathways: Interleukin-15 Signaling in Health and in Cancer, Clinical Cancer Research, 2014, 20(8). DOI: 10.1158/1078-0432.
2. Marek Jakobisiak, Jakub Golab, Witold Lasek, Interleukin 15 as a promising candidate for tumor immunotherapy, Cytokine & Growth Factor Reviews, 22(2), 2011. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2011.04.001.
3. Jason C. Steel, Thomas A. Waldmann, John C. Morris, Interleukin-15 biology and its therapeutic implications in cancer, Trends in Pharmacological Sciences, 33(1), 2012. https://doi.org/10.1016/j.tips.2011.09.004.
4. Margolin K, Morishima C, Velcheti V, Miller JS, Lee SM, Silk AW, Holtan SG, Lacroix AM, Fling SP, Kaiser JC, Egan JO, Jones M, Rhode PR, Rock AD, Cheever MA, Wong HC, Ernstoff MS. Phase I Trial of ALT-803, A Novel Recombinant IL15 Complex, in Patients with Advanced Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2018 Nov 15;24(22):5552-5561. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0945.
5. ClinicalTrials.gov.
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