梳理|NK細(xì)胞免疫療法在研企業(yè)（上）

自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell, NK細(xì)胞）是人體先天免疫系統(tǒng)的一部分，它與獲得性免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞毒性T細(xì)胞，扮演著類似的角色，但細(xì)胞毒性T細(xì)胞需要檢測(cè)到病毒細(xì)胞表面的MHC，才會(huì)引起細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解或凋亡，而NK細(xì)胞可在無抗體或MHC的情況下，識(shí)別這些細(xì)胞并進(jìn)行快速的免疫響應(yīng)。NK細(xì)胞的這項(xiàng)“特異功能”逐漸受到科研、工業(yè)和資本的關(guān)注。

目前，基于NK細(xì)胞的多種抗癌策略正在如火如荼的開發(fā)中，例如現(xiàn)貨型CAR-NK策略，該策略沿襲了CAR-T技術(shù)，CAR-NK細(xì)胞療法既運(yùn)用了CAR-T 療法的研發(fā)思路，又發(fā)揮了NK 細(xì)胞的生物學(xué)特性，使得CAR-NK療法成為繼CAR-T之后最令人期待的工程細(xì)胞療法，涌現(xiàn)了一批極具潛力的創(chuàng)新企業(yè)，比如Nkarta Therapeutics、Cytovia Therapeutics、Catamaran Bio等。又如基于NK細(xì)胞的雙/多特異性抗體平臺(tái)策略，NK細(xì)胞的靶點(diǎn)包括CD16（亦稱FcγRIIIA）、NKG2D、SLAM家族成員、DNAM-1(CD226)，以及天然細(xì)胞毒性受體NKp30、NKp44和NKp46等，比如 Dragonfly Therapeutic獨(dú)有的基于TriNKET技術(shù)平臺(tái)的TAA/CD16/NKG2D三特異性抗體和Innate Pharma特有的基于NKCE技術(shù)的TAA/CD16/NKp46三特異性抗體等，這種基于NK細(xì)胞的雙/多特異性抗體研發(fā)策略對(duì)血液瘤和實(shí)體瘤均顯現(xiàn)良好的治療潛力。

NK細(xì)胞療法的研發(fā)企業(yè)新銳包括Nkarta Therapeutics、Kiadis Pharma、Fate Therapeutics等，這些企業(yè)已經(jīng)逐漸成為NK細(xì)胞治療領(lǐng)域的佼佼者，引得眾多大型藥企，包括賽諾菲、默沙東、百時(shí)美施貴寶、艾伯維等，通過各種方式在該領(lǐng)域相繼進(jìn)行布局。今天我們就先來看看國外各個(gè)藥企的研發(fā)情況。

一、 Nkarta Therapeutics
成立于2015年，是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，致力于研發(fā)“通用型” CAR-NK細(xì)胞療法。2020年7月，Nkarta 登陸納斯達(dá)克，目前市值超 10 億美元。2020年11月12日，Nkarta宣布其主要候選產(chǎn)品NKX101用于治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血�。╮/r AML）或高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合癥（MDS）的首次人體試驗(yàn)已完成首例患者給藥。NKX101是一種靶向NKG2D的CAR-NK療法。除了NKX101，該公司還有一條 CAR-NK 細(xì)胞療法研管線NKX019，NKX019 是一款靶向 CD19 的CAR-NK 細(xì)胞療法，用于治療B細(xì)胞淋巴瘤。與NKX101 相似，NKX019也可與IL15結(jié)合。
 

圖| Nkarta研管線（來源Nkarta官網(wǎng)）

二、Kiadis Pharma
成立于1997年，總部位于荷蘭阿姆斯特丹，是一家綜合型生物制藥公司，該公司于2015年7月2日在阿姆斯特丹泛歐交易所和布魯塞爾泛歐交易所上市。2019年4月，Kiadis收購CytoSen Therapeutics公司，獲得了“智能”NK細(xì)胞平臺(tái)。2020年11月2日，賽諾菲宣布以3.58億美元收購Kiadis，此次收購使賽諾菲獲得了Kiadis的“現(xiàn)貨型”NK細(xì)胞平臺(tái)，開發(fā)用于治療造血干細(xì)胞移植和實(shí)體瘤以及傳染病的基于NK細(xì)胞的藥物。
 

圖| Kiadis Pharma研管線（來源Kiadis官網(wǎng)）

三、Catamaran Bio
成立于2020年，總部位于馬薩諸塞州劍橋。2020年11月23日，Catamaran Bio宣布完成4200萬美元的A輪融資，資金由SV Health Investors和Lightstone Ventures共同領(lǐng)投，其它投資機(jī)構(gòu)還包括Sofinnova Partners、Takeda Ventures和Astellas Venture Management，用于推進(jìn)兩項(xiàng)領(lǐng)先的CAR-NK細(xì)胞治療項(xiàng)目。同時(shí)，資金將用于擴(kuò)展公司的TAILWIND™平臺(tái)。
 

圖| TAILWIND™平臺(tái)運(yùn)作流程（來源Catamaran Bio官網(wǎng)）

四、 Fate Therapeutics
成立于2007年，總部位于美國加州San Diego，是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)癌癥和免疫失調(diào)治療的程序性細(xì)胞免疫療法，該公司最革命性技術(shù)是用iPSC分化成NK細(xì)胞和T細(xì)胞，并對(duì)其進(jìn)行基因改造，做成通用型的CAR-T和CAR-NK。該公司目前在研NK細(xì)胞療法相關(guān)產(chǎn)品8個(gè)，開展Ⅰ期臨床7項(xiàng)，F(xiàn)T500是有史以來第一個(gè)iPSC衍生的細(xì)胞療法在美國獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。FT538是其首個(gè)基于CRISPR編輯技術(shù)的iPSC來源的CAR-NK細(xì)胞療法，也是公司第四款iPSC來源的NK細(xì)胞候選產(chǎn)品。2020年5月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)FT538的研究新藥（IND）申請(qǐng)。
 

圖| Fate Therapeutics研管線（來源Fate Therapeutics官網(wǎng)）

五、Innate Pharma
成立于1999年，總部位于法國馬賽，是一家專注于腫瘤治療的生物技術(shù)公司，致力于利用免疫系統(tǒng)治療癌癥，該公司于2019年10月17日上市。Innate Pharma是最早涉足KIR抗體治療惡性血液癌的藥企，2011年以4.4億美元的高價(jià)將anti-KIR單抗 (lirilumab)授權(quán)給BMS做后期臨床開發(fā)，隨后，Innate Pharma以更以12.7億美元把靶向CD94/NKG2A的Monalizumab單抗轉(zhuǎn)讓給阿斯利康。

六、 Takeda
全稱為Takeda Pharmaceutical Company Limited，即武田制藥有限公司，成立于1781年，總部位于日本大阪。2019年11月5日，Takeda和MD安德森癌癥中心（MD Anderson）達(dá)成合作，共同開發(fā)臍帶血衍生的、用IL-15“武裝”的CAR-NK細(xì)胞療法，用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤和其他癌癥。

七、 NantKwest
成立于2002年，總部位于美國加州，前身是Conkwest，2015年7月更名為NanKwest，是一家臨床階段的免疫治療產(chǎn)品開發(fā)公司，致力于使用NK細(xì)胞治療癌癥、傳染性疾病和炎癥性疾病，擁有haNK、taNK和t-haNK三個(gè)技術(shù)平臺(tái)。

2019年3月，NantKwest與ProMab Biotechnologies簽署協(xié)議，開發(fā)針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的CAR-NK療法。

2019年6月26日，繼CD19 t-haNK獲FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)后，該公司PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)已獲得FDA批準(zhǔn)，這是該項(xiàng)目在局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤中的首次人體臨床試驗(yàn)。PD-L1 t-haNK是首次設(shè)計(jì)的、GMP級(jí)的、冷凍保存的、現(xiàn)成的雙特異性NK細(xì)胞療法。

2020年12月21日，NantKwest與ImmunityBio宣布達(dá)成全股票合并協(xié)議，旨在結(jié)合NantKwest的NK細(xì)胞平臺(tái)與ImmunityBio的免疫療法融合蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑和腺病毒平臺(tái)，開發(fā)針對(duì)癌癥和傳染性疾病的新一代免疫療法。
 

圖| NantKwest研管線（來源NantKwest官網(wǎng)）

八、 Celularity
是全球制藥巨頭Celgene(新基)的衍生公司，成立于2016年，位于美國新澤西，是一家開發(fā)胎盤干細(xì)胞的生物技術(shù)公司，致力于研究胎盤干細(xì)胞治療自身免疫性疾病和退行性疾病等頑疾。CYNK-001、CYNK-101、CYNK-CAR是該公司最主要的基于NK細(xì)胞的在研項(xiàng)目。
 

圖| Celularity研管線（來源Celularity官網(wǎng)）

九、 Dragonfly Therapeutics
成立于2015年，位于美國馬薩諸塞州劍橋，是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發(fā)新型 TriNKET ™技術(shù)平臺(tái)（三特異性抗體技術(shù)，天然殺傷細(xì)胞接合器療法，Tri-specific, NK cell Engager Therapies），可連接NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表面的蛋白，進(jìn)而激活NK細(xì)胞，使其直接攻擊腫瘤細(xì)胞或協(xié)助T細(xì)胞和B細(xì)胞進(jìn)行抗癌免疫反應(yīng)。2017年6月，新基（Celgene）與Dragonfly簽訂合作協(xié)議，利用Dragonfly獨(dú)有的TriNKET技術(shù)平臺(tái)，共同發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和推廣針對(duì)急性骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤和其它血液系統(tǒng)癌癥的創(chuàng)新療法。兩年后，Dragonfly獨(dú)有的TriNKET技術(shù)平臺(tái)同樣受到制藥巨頭艾伯維的青睞，成為繼新基之后的第二大合作者。
 

圖| Dragonfly Therapeutics研管線（來源Dragonfly官網(wǎng)）

十、 NKMax America
成立于2017年，位于美國加州爾灣，是ATGen Global的全資子公司，致力于利用專有細(xì)胞擴(kuò)增和細(xì)胞激活技術(shù)開發(fā)自體和同種異體NK細(xì)胞療法。SNK01是NKMax的首個(gè)細(xì)胞療法候選藥物，將在腫瘤和神經(jīng)變性疾病開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
 

圖| NKMax America研管線（來源NKMax America官網(wǎng)）

目前，CAR-NK細(xì)胞療法是一個(gè)很有前途的臨床研究領(lǐng)域，具有巨大的潛力，但需要解決一些基本問題，以擴(kuò)大其臨床應(yīng)用：

首先，NK細(xì)胞體外培養(yǎng)擴(kuò)增是第一道障礙。單個(gè)供體的NK細(xì)胞數(shù)量不足以進(jìn)行治療，這使得NK細(xì)胞的擴(kuò)增和激活變得非常關(guān)鍵。通常需要兩到三周來培養(yǎng)NK細(xì)胞。供體細(xì)胞數(shù)量的可用性仍然是一個(gè)障礙。此外，必須完全清除T細(xì)胞，以防止GVHD。因此，如何獲得足夠的NK細(xì)胞仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

第二，選擇合適CAR很關(guān)鍵。目前的CARs是為構(gòu)建CAR-T細(xì)胞而設(shè)計(jì)的。因此，對(duì)于NK細(xì)胞來說，是次優(yōu)的選擇。CAR結(jié)合表位的位置及其與CAR-NK細(xì)胞表面的距離影響其結(jié)合抗原和激活CAR-NK細(xì)胞的能力。

第三，選擇合適的方法將CAR轉(zhuǎn)化到NK細(xì)胞是CAR-NK細(xì)胞免疫治療的關(guān)鍵。到目前為止，病毒載體和非病毒載體都被用來轉(zhuǎn)化CAR。雖然逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的轉(zhuǎn)染效率很高，但它可能會(huì)引起插入突變、致癌和其他不良反應(yīng)。而慢病毒載體盡管顯示出較低的插入突變發(fā)生率，但其對(duì)外周血NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)染效率低至20%。睡美人系統(tǒng)已成功應(yīng)用于CAR-T。然而，它對(duì)CAR-NK結(jié)構(gòu)的適用性尚不清楚。mRNA轉(zhuǎn)染CAR-NK細(xì)胞也被認(rèn)為是一種安全、實(shí)用的轉(zhuǎn)染方法。

最后，NK細(xì)胞對(duì)凍融過程敏感。解凍后NK細(xì)胞的存活率和細(xì)胞毒性顯著降低。一些研究小組發(fā)現(xiàn)，加入IL-2可以部分恢復(fù)冷凍NK細(xì)胞的活性。為了使細(xì)胞冷凍保存成為可行的最佳策略，必須對(duì)冷凍NK細(xì)胞進(jìn)行探索。

北京同立海源生物自主研發(fā)的AMMS®NK細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒套裝，國內(nèi)首款通過美國FDA DMF II類備案，備案號(hào)DMF 035588。該款試劑盒采用自體外周血或臍血細(xì)胞中分離得到的單個(gè)核細(xì)胞，經(jīng)體外操作使NK細(xì)胞活化擴(kuò)增，最終得到高純度高效應(yīng)的NK細(xì)胞。經(jīng)過大量的測(cè)試數(shù)據(jù)表明，該款試劑盒處于國內(nèi)領(lǐng)先地位。
 

以上就是今天的內(nèi)容，下篇我們將繼續(xù)介紹國外另外12家NK細(xì)胞療法研發(fā)企業(yè)。

關(guān)于同立海源生物
北京同立海源生物科技有限公司，專業(yè)從事真核表達(dá)平臺(tái)GMP級(jí)重組蛋白、細(xì)胞培養(yǎng)試劑盒、藥物靶點(diǎn)蛋白和IVD體外診斷原料等研發(fā)生產(chǎn)的國家高新技術(shù)企業(yè)，產(chǎn)品覆蓋大量生物制藥、細(xì)胞治療研究、細(xì)胞儲(chǔ)存、IVD體外診斷等多領(lǐng)域的客戶。公司技術(shù)平臺(tái)可承接免疫細(xì)胞和干細(xì)胞委托制備、重組蛋白定制、抗體設(shè)計(jì)研發(fā)、抗體人源化改造、蛋白純化及去除內(nèi)毒素、委托凍干制劑、委托灌裝、委托培養(yǎng)基配制生產(chǎn)等多種生物工程項(xiàng)目。公司建有1500㎡的真核重組蛋白研發(fā)平臺(tái)和500L中試生產(chǎn)平臺(tái)，具備醫(yī)療器械體外診斷試劑環(huán)評(píng)及生產(chǎn)資質(zhì)，通過ISO13485和ISO9001雙認(rèn)證，擁有NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞制備技術(shù)等多項(xiàng)專利。制藥級(jí)生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、原材料和嚴(yán)格的GMP管理規(guī)范有效保證了產(chǎn)品的高活性、高質(zhì)量和批次穩(wěn)定性。

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