Octet在多肽類藥物開發(fā)中的應用

Octet 
 
當前，小分子藥物研發(fā)日趨困難，新興的抗體等大分子藥物越來越同質化，介于小分子與大分子之間的“多肽”類藥物，可以說是很好的補充。多肽類藥物一般由幾個到幾十個氨基酸組成，分子量在500-10,000 Da之間。與化合物類的藥物相比，其特異性與生物活性更好；而與大分子藥物相比，其穩(wěn)定性和通透性更好，免疫原性更低。
 
截至2020年1月，全球共有76個多肽類藥物被批準上市。全球多肽藥物市場已超過200億美元，占據(jù)約3%的全球醫(yī)藥市場份額，且保持高速增長速度。其中不乏10億美元以上的大品種，比如糖尿病的首選藥物利拉魯肽，以及耳熟能詳?shù)囊葝u素等【1】。多肽類藥物已經(jīng)廣泛應用于內分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等多個治療領域。
   
多肽類藥物生物活性檢測
多肽類藥物的結構是其生物活性的基礎。如果結構上存在差異，則可能導致活性降低甚至沒有活性。多肽類藥物與大分子蛋白類藥物一樣，具有二級和三級高級結構。然而高級結構是否正確可能存在不確定性，所以生物活性的檢測可以間接證明多肽高級結構的正確性，因此越來越多的多肽類藥物需要增加生物活性的研究和檢測。近期發(fā)表在《中國新藥雜志》的由國家藥品監(jiān)督管理局藥品評審中心（CDE）撰寫的名為《多肽類仿制藥研發(fā)和一致性評價的考慮》一文中，詳細描述了多肽類藥物的表征方法【2】。
   
生物活性檢測有體外（in vitro）及體內（in vivo）兩種路徑。in vitro 評價方法包括但不限于酶動力學、結合力測定; 而生物層干涉技術（BLI）在這篇文章中被提出是結合力測定的方法之一，特別是靶點明確的多肽藥物，比如利拉魯肽（與GLP-1受體）和特立帕肽（與PTH受體）。Octet分子互作儀（原ForteBio）是基于生物層干涉技術（BLI）的實時非標記互作檢測設備，具有高通量、高靈敏度、使用簡單、成本低等優(yōu)點，已成為多肽藥物研發(fā)過程中不可或缺的設備之一。
   
Octet助力特立帕肽類似藥上市
特立帕肽（Teriparatide）是一種治療骨質疏松的激素多肽，Livogiva是Theramex（Teva子公司）公司研發(fā)的特立帕肽的類似藥。在其歐盟藥品管理局的評估資料中（assessment report）中【4】，生物活性部分的類似性研究（與PTH受體親和力），應用BLI技術測試的結果顯示，Livogiva與Teriparatide無明顯差異。
   
CDE發(fā)表的文章中把BLI列為基于受體結合的生物活性檢測方法之一，再加上Livogiva申報資料中應用Octet獲得的結合活性類似性比較數(shù)據(jù)，充分說明Octet的結合活性數(shù)據(jù)可以有效地表征多肽類藥物的關鍵質量屬性，推動多肽類藥物獲取相關藥審部門的認可。
 
Octet加速藥物的申報進程
Octet憑借其豐富的應用功能（可以實現(xiàn)濃度測定，表位配對，親和力測定，特異性檢測等），在生物制藥企業(yè)中被廣泛使用。國內外很多在研或者已上市的藥物，特別是抗體藥物，有相當比例的藥理學申報數(shù)據(jù)中可以看到BLI數(shù)據(jù)的身影。這些數(shù)據(jù)包括但不限于以下幾個方面：

• 藥物或與靶點親和力表征數(shù)據(jù)
• FcγRs、FcRn、C1q結合活性
• 分子水平抑制率實驗（阻斷抗體）
• 表位鑒定實驗