病毒疫苗的基本分類和其特點

2020 年 12 月以來，我國開始了對重點人群新型冠狀病毒滅活疫苗的接種工作。現(xiàn)階段，全國各地都平穩(wěn)而有序地開展了新冠疫苗接種工作，截至 1 月 26 日，我國新冠疫苗已接種 2276.7 萬劑次。那么，關(guān)于不同種的疫苗你了解多少？

說到疫苗，其種類可謂十分豐富，大類上包括：病毒疫苗 (Virus vaccines)、蛋白疫苗 (Protein-based vaccines)、病毒載體疫苗 (Viral-vector vaccines)、核酸疫苗 (Nucleic-acid vaccines)——它們都是些什么樣的疫苗呢？又有怎樣的優(yōu)缺點呢？

 

我們可以這樣簡單地理解：疫苗其實就是去除或減弱毒性 (感染繁殖能力) 的病毒。在還未感染時，把它拿給 B 細胞、T 細胞“看”，讓獲得性免疫系統(tǒng)提前產(chǎn)生對抗它的武器  (記憶細胞)。而這 4 大類疫苗，其實就是四種不同形式的去除了毒性的病毒組分。

 
 
 
 
 
病毒疫苗
 
 
 
 
 

病毒疫苗是最早應(yīng)用的疫苗類型，包括減毒疫苗 (Weakened virus) 和滅活疫苗 (Inactivated virus)。通過一些物理化學(xué)生物學(xué)手段 (包括加熱、甲醛、基因改造等) 去減輕 (減毒疫苗) 甚至完全消除病毒 (滅活疫苗) 的毒性，就得到了病毒疫苗。一般滅活疫苗免疫應(yīng)答較弱，而減活疫苗存在一定的安全隱患。國藥集團及科興中維研發(fā)的新冠疫苗就屬于滅活疫苗。

 

減毒疫苗 (Weakened virus)：在獲得病毒之后，人工培育使其變異，然后篩選其中毒性較小的毒株，要求接觸人體后無反應(yīng)或是只有輕微的反應(yīng)，制成疫苗。所以這種減毒疫苗，實際上是“活病毒”，只是毒力較小，只引起免疫反應(yīng)而不會致病。

 

滅活疫苗 (Inactivated virus)：在獲得病毒之后，通過高溫或化學(xué)試劑使其失去活性，只保留外部特征，再接種給人體。免疫系統(tǒng)會識別滅活病毒的特征，當(dāng)再次遇到同種活病毒，就會激活特異性免疫，對病毒進行清除。

 

圖 2. 病毒疫苗^[1]

 

 
 
 
 
蛋白疫苗
 
 
 
 
 
蛋白疫苗是用病毒的蛋白組分做成疫苗，包括類病毒疫苗 (Virus-like particles, VLP) 和蛋白組分疫苗 (Protein subunits)。類病毒疫苗是去除了核酸組分的病毒空殼，有較強的免疫源性，且不會有致病隱患，缺點是生產(chǎn)較為困難。蛋白組分疫苗，也叫亞單位疫苗，顧名思義就是包含病毒的某個蛋白組分的疫苗，新冠疫苗的研發(fā)主要用到的蛋白組分是新冠病毒感染細胞時所必需的 S 蛋白。蛋白組分疫苗無患病風(fēng)險，但免疫源性較弱，一般需要多次注射，例如需要打三次的乙肝疫苗屬于蛋白組分疫苗。Novavax 研發(fā)的新冠疫苗也屬于蛋白組分疫苗。

 

 
 
 
 
病毒載體疫苗
 
 
 
 
 
病毒載體疫苗可在一定程度上解決蛋白組分疫苗免疫源性較弱的問題，用基因改造過的“安全”病毒 (如腺病毒) 作為載體，將編碼病原微生物關(guān)鍵蛋白的基因插入腺病毒的基因組里，然后在體外大量生產(chǎn)這種“改造”過的腺病毒，再將它作為疫苗接種到人體內(nèi)。病毒載體疫苗能激起較強的免疫反應(yīng)，但如果有些人在接種疫苗前就有針對腺病毒的免疫反應(yīng)，病毒載體疫苗的效果就會大打折扣。牛津疫苗，康希諾與軍科院合作生產(chǎn)的疫苗均采用了這種技術(shù)。

 

圖 3. 病毒載體疫苗與蛋白疫苗^[1]

 

 
 
 
 
核酸疫苗
 
 
 
 
 
核酸疫苗不需要復(fù)雜的細胞培養(yǎng)體系和表達純化體系，可在實驗室直接合成，因而可以實現(xiàn)快速大規(guī)模生產(chǎn)。輝瑞、Moderna 等公司便是看上了核酸疫苗的這些潛力，令人慶幸的是，新開發(fā)出的 BNT162b2、mRNA-1273 兩株 mRNA 疫苗具有出乎意料的高效率。
 
(病毒載體疫苗和核酸疫苗都可以看做蛋白組分疫苗的一種延伸，它們是把病毒某段的 DNA、mRNA 導(dǎo)入人體，讓病毒蛋白在人體內(nèi)表達，激發(fā)免疫反應(yīng)。)
 

圖 4. 核酸疫苗^[1]
 

值得一提的是，免疫佐劑 (Immunologic adjuvant) 的添加可以顯著提高滅活疫苗、蛋白組分疫苗等免疫源性較弱的疫苗的有效性。免疫佐劑包括小分子化合物、礦物鹽、納米材料等，可以通過多種機制發(fā)揮作用，如鋁鹽等佐劑可以將抗原滯留在注射位點附近的一小塊的區(qū)域內(nèi)，并使之緩慢釋放，從而提高抗體的滴度；有一些佐劑本身可以激活固有免疫系統(tǒng)的病原相關(guān)分子模式 (PAMP)，如 LPS、CpG，因而可以促進固有免疫細胞分泌各種細胞因子和趨化因子，促進 T 細胞、B 細胞的招募和激活，從而增強抗體的免疫效率。Novavax 新冠疫苗采用的 Matrix-M 可增強潛在的免疫反應(yīng)^[2]。

 

最后，盡管輝瑞、Moderna 的 mRNA 疫苗效率驚人，但“mRNA 疫苗技術(shù)優(yōu)于其他三種疫苗技術(shù)”這樣的結(jié)論下的還是不能太早。關(guān)于疫苗技術(shù)孰優(yōu)孰劣，可能更多的還是要看每種病毒的情況。舉個簡單例子，mRNA 疫苗的技術(shù)用于預(yù)防 AIDs 可能就不會產(chǎn)生很好的效果。已有的 HIV 疫苗研究結(jié)果顯示只促進 HIV 抗體的產(chǎn)生，即記憶 B 細胞的產(chǎn)生，并不足以激發(fā)有效的抗 HIV 效果，更高的效率似乎還需要促進殺傷性 T 細胞 (CTLs) 產(chǎn)生記憶細胞。CTLs 的激活需要抗原提呈細胞提供的主要組織相容性復(fù)合體 (MHC) 信號，不能感染抗原提呈細胞的 mRNA 疫苗理論上就無法促進 CTLs 形成記憶細胞。

 

同時，各種疫苗技術(shù)都在不斷進步著：病毒載體類疫苗在安全性問題上不斷改進；隨著包括小分子在內(nèi)的佐劑類產(chǎn)品的更新，免疫源性較弱的滅活病毒類疫苗和蛋白組分疫苗也逐漸變得更加高效。。。。。。而這每一次的進步，最終都會讓全人類獲益。

 

相關(guān)產(chǎn)品

Favipiravir 病毒 RNA 聚合酶 (RNA polymerase) 抑制劑，可轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚孕问?Favipiravir-RTP。Favipiravir-RTP 抑制流感病毒 RNA 依賴性的 RNA 聚合酶 (RdRP) 活性，IC50 為 341 nM。

Ribavirin 廣譜的抗病毒藥，可抑制 HCV、HIV、RSV 等病毒。

Aluminum Hydroxide 具有口服活性的鋁佐劑的一種主要形式；基于 Aluminum Hydroxide 輔助的研究包括儲存庫效應(yīng)、促吞噬作用和激活促炎癥的 NLRP3 通路；還作為佐劑補償亞單位疫苗的低固有免疫原性。

抗 COVID-19 化合物庫 基于 3CL 水解酶 (Mpro, PDB ID: 6LU7)，S 蛋白 (Spike Glycoprotein, PDB ID: 6VSB)，NSP15 (PDB ID: 6VWW)，RDRP，PLPro 及人 ACE2 結(jié)構(gòu)對已有的上市藥物庫及臨床化合物庫，進行虛擬篩選，匯總整理出 1500+ 個可能具有抗新型冠狀病毒活性的化合物集合，是篩選抗新型冠狀病毒藥物的有力工具。

抗病毒化合物庫 收錄了 500+ 種抗病毒化合物，對多種病毒有效，包括 SARS 冠狀病毒、HBV、HCV、HIV、HSV、流感病毒等，是開發(fā)抗病毒藥物的有效工具。

抗感染化合物庫 提供 1500+ 種抗細菌、抗病毒、抗真菌及抗寄生蟲等抗感染化合物，可以用于抗感染藥物的高通量篩選及抗感染領(lǐng)域的其他研究。

免疫/炎癥化合物庫 收錄了 2500+ 種免疫炎癥相關(guān)產(chǎn)品，可以用于免疫炎癥研究及自身免疫炎癥疾病的藥物開發(fā)。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報，我們不為任何個人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

 

參考文獻

1. Ewen Callaway. The race for coronavirus vaccines: a graphical guide. Nature. 2020 Apr; 580(7805): 576-577.
2. Sunita Awate, et al. Mechanisms of action of adjuvants. Front Immunol. 2013 May 16; 4: 114.