腫瘤微環(huán)境：胰腺癌細(xì)胞在缺乏能量時分泌神經(jīng)生長因子 (NGF)

 

 

 
 

胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) ，最常見的胰腺癌 (Pancreatic cancer) 類型 ，是最致命的實體腫瘤之一，具有很高的侵襲性。PDAC 治療的不良預(yù)后與其獨特而復(fù)雜的微環(huán)境和代謝可塑性有關(guān)。

 

PDAC 的腫瘤微環(huán)境 (TME) 主要成分是細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)、脈管系統(tǒng)、癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞 (CAFs)。PDAC 的 TME 包括了大量的致密的基質(zhì)成分，例如 CAFs、膠原沉積、透明質(zhì)酸等細(xì)胞外基質(zhì)，多種免疫細(xì)胞，以及大量可溶性免疫抑制因子等。TME 不僅具有高度的免疫抑制作用，還與細(xì)胞分泌紊亂有關(guān)，并且與神經(jīng)相互作用。TME 支持腫瘤生長和促進(jìn)轉(zhuǎn)移，同時作為藥物傳遞的物理障礙。

 

圖 1. 胰腺癌的腫瘤微環(huán)境^[2]
 
目前，TME 中的一些成分或者通路已經(jīng)納入 PADC 治療潛在的靶標(biāo)，例如基質(zhì)細(xì)胞 CAF 和胰腺星狀細(xì)胞 (PSC)，基質(zhì)金屬蛋白酶 (MMPs)、透明質(zhì)酸等。研究人員也在不斷探索和挖掘 TME 中的機(jī)制和新靶點。
 
近日，國頂級期刊 Cell 上刊登了一項非常有趣的研究成果，文章題為 Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer，揭示了胰腺癌細(xì)胞在缺乏能量時分泌神經(jīng)生長因子 (NGF)，驅(qū)使神經(jīng)元細(xì)胞軸突分泌絲氨酸，為癌細(xì)胞提供代謝支持。這是胰腺癌細(xì)胞的一條求生之路，也是受“蒙騙”神經(jīng)元叛變的機(jī)密。
 

圖 2. 文章概要

 

絲氨酸 (Ser) 是多種代謝途徑所必需的，因此它可能成為多種腫瘤細(xì)胞生長和存活的限速閥。Ser 還用于生成甘氨酸 (Gly)，Gly 可用于合成蛋白質(zhì)或谷胱甘肽。神經(jīng)元會釋放氨基酸衍生的神經(jīng)遞質(zhì)，如 Ser 和 Gly。在營養(yǎng)不良的環(huán)境中，PDAC 細(xì)胞通過其周圍神經(jīng)系統(tǒng)的軸突釋放 Ser 和 Gly，增加了神經(jīng)元可以支持 PDAC 細(xì)胞代謝需求的可能性。

 

PDAC 的腫瘤微環(huán)境具有營養(yǎng)不良，結(jié)締組織增生，高度神經(jīng)支配等特點。已有報道，神經(jīng)支配支持了 PDAC 的發(fā)展。Alec C. Kimmelman 等人發(fā)現(xiàn)，外周軸突釋放氨基酸，如 Ser，支持外源 Ser 依賴性的 PDAC 細(xì)胞代謝。
 
PDAC 細(xì)胞需要 Ser 來進(jìn)行高效的 mRNA 翻譯，Ser/Gly 剝奪選擇性地降低了 PDAC 細(xì)胞 mRNA 的翻譯效率，導(dǎo)致 ATP 需求下降，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體活性下降。另外，Ser/Gly 剝奪降低了 TCC 和 TCT 絲氨酸密碼子的 mRNA 翻譯效率，且選擇性地允許 NGF 的選擇性翻譯和分泌，以促進(jìn)腫瘤神經(jīng)支配。
 
同樣的，在 Ser/Gly 缺乏飲食的情況下，小鼠外源性 Ser 依賴性 PDAC 腫瘤減小，并且在 Ser 受到限制時表現(xiàn)出腫瘤神經(jīng)支配增加。通過 Trk-NGF 抑制劑 LOXO-101 阻斷代償性神經(jīng)支配，進(jìn)一步降低 PDAC 腫瘤的生長。
 
這項研究表明，軸突-癌癥代謝串?dāng)_是營養(yǎng)缺乏條件下支持 PDAC 生長的關(guān)鍵適應(yīng)方法。補(bǔ)充了 PDAC 在 TME 中的調(diào)控機(jī)制，也為 TME 在腫瘤生長中的作用再添一理論依據(jù)。
 
原文鏈接：DOI: 10.1016/j.cell.2020.10.016
 

相關(guān)產(chǎn)品

抗胰腺癌化合物庫 1300+ 個具有明確或潛在抗胰腺癌活性的化合物，這些化合物靶向 K-Ras、 p53、 HER2、 Notch、 AKT 等胰腺癌治療中的關(guān)鍵靶點及信號通路；是篩選抗胰腺癌藥物及其他胰腺癌相關(guān)研究的重要工具。

Bazedoxifene IL-6/GP130 蛋白相互作用抑制劑，可用于胰腺癌的研究。

GW788388 有效的 ALK5 抑制劑，IC50 值 18 nM，可用于胰腺癌的研究。

BX795 有效的、選擇性的 PDK1 抑制劑；相對特異性的TBK1 和 IKKɛ 的抑制劑；抑制 S6K1，Akt，PKCδ 和 GSK3β 的磷酸化。BX795 對 PKA，PKC，c-Kit，GSK3β 選擇性較低；可調(diào)節(jié)自噬 (autophagy)；可用于胰腺癌的研究。

CCK8 Cell Counting Kit-8，簡稱CCK-8試劑盒或CCK8試劑盒，是一種基于WST-8而廣泛應(yīng)用于細(xì)胞活性和細(xì)胞毒性檢測的快速、高靈敏度試劑盒。

 

縮寫：

TME: Tumor microenvironment

PDAC: Pancreatic ductal adenocarcinoma
ECM: Extracellular matrix

CAF: Cancer-associated fibroblast

PSC: Pancreatic stellate cells
MMPs: Matrix metalloproteinases
NGF: Nerve growth factor
Ser: Serine
Gly: Glycine 
 

參考文獻(xiàn)

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1. Won Jin Ho, et al. Targeting the tumor microenvironment for pancreatic ductal adenocarcinoma therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep;17(9):527-540.

2. Jia Wu, et al. Dilemma and Challenge of Immunotherapy for Pancreatic Cancer. Dig Dis Sci. 2020 Mar 5. 
3. Won Jin Ho, et al. The tumour microenvironment in pancreatic cancer — clinical challenges and opportunities. Nat Rev Clin Oncol. 2020 Sep; 17(9): 527–540.
4. Robert S Banh, et al. Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer. Cell. 2020 Nov 25;183(5):1202-1218.e25.
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