mTOR 通路調(diào)控自噬的過(guò)程介紹

自噬一直是研究中的熱門話題，而 mTOR 通路是信號(hào)通路中的“明星”，兩者之間“剪不斷理還亂”，這個(gè)故事還要從“調(diào)控”說(shuō)起……

mTOR 是細(xì)胞生長(zhǎng)和代謝的主要調(diào)節(jié)分子，可促進(jìn)合成代謝過(guò)程，如核糖體的生物發(fā)生 (Ribosome biogenesis) 以及蛋白質(zhì)、核苷酸、脂肪酸和脂質(zhì)的合成，并抑制分解代謝過(guò)程，如自噬。mTOR 信號(hào)的失調(diào)與許多人類疾病有關(guān)，包括糖尿病、神經(jīng)退行性疾病和癌癥。

mTOR 是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，屬于 PI3K 相關(guān)激酶 (PIKK) 家族的成員，可與幾種蛋白質(zhì)相互作用形成兩個(gè)不同的復(fù)合物，分別稱為 mTOR 復(fù)合物 1 (mTORC1) 和 2 (mTORC2)。mTORC1 包含 mTOR、Raptor、PRAS40、mLST8 和 DEPTOR，對(duì)雷帕霉素 (Rapamycin) 敏感；mTORC2 包含 mTOR、Rictor、SIN1、Protor-1、mLST8 和 DEPTOR，對(duì)雷帕霉素急性治療不敏感。

mTOR 通過(guò)與 mTORC1 或 mTORC2 的關(guān)鍵組分如 Raptor、Rictor、LST8 和 SIN1 作用，催化多個(gè)靶標(biāo)的磷酸化，如 S6K1、4E-BP1、Akt、PKC、 IGF-IR 和 ULK1，從而調(diào)節(jié)蛋白合成、營(yíng)養(yǎng)代謝、生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移以及調(diào)節(jié)自噬等。

1、生長(zhǎng)因子和激素 (例如胰島素) 通過(guò) I 類 PI3K 及其下游效應(yīng)子 AKT 的激活來(lái)調(diào)節(jié) mTORC1 信號(hào)傳導(dǎo)，從而逆轉(zhuǎn) TSC1/TSC2 復(fù)合物和 PRAS40 對(duì) mTORC1 信號(hào)傳導(dǎo)的抑制作用；

圖 2. mTOR 上游：經(jīng)典和非經(jīng)典輸入^[1]

圖 3. mTORC1 對(duì)自噬各個(gè)步驟的調(diào)控^[9]

3、自噬的成核步驟受到 PI3KC3 復(fù)合體 I 中 Atg14、AMBRA1 和 NRBF2 的磷酸化抑制。因此，mTORC1 可以通過(guò)磷酸化其成分 Atg14，AMBRA1 和 NRBF2 直接調(diào)節(jié) PI3KC3-CI 的活性。

4、研究表明，mTORC1 通過(guò)分別靶向 WIPI2 和 p300 乙酰轉(zhuǎn)移酶參與調(diào)節(jié)自噬體形成的延伸步驟，以及 LC3 與自噬體膜的結(jié)合。如通過(guò)抑制 p300 分子內(nèi)自抑制，可促進(jìn) LC3 的乙�；�，這阻礙了 LC3 的脂化。WIPI2 通過(guò)與 Atg16L 結(jié)合并將 Atg12-Atg5-Atg16L 復(fù)合物結(jié)合到吞噬細(xì)胞上來(lái)促進(jìn)磷脂酰乙醇胺對(duì) LC3 的脂化作用。

5、mTORC1 還可以通過(guò)調(diào)節(jié)溶酶體生物發(fā)生所需基因的轉(zhuǎn)錄來(lái)間接抑制自噬。如 TFEB 是溶酶體生物發(fā)生和自噬基因的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。TFEB 可上調(diào)與自噬體形成、自噬體與溶酶體的融合相關(guān)，以及溶酶體生物發(fā)生所需的一系列基因。此外，TFEB 的過(guò)表達(dá)可增加 UVRAG、WIPI、MAPLC3B、SQSTM1、VPS11、VPS19 和 ATG9B 的表達(dá)，它們參與了自噬的各個(gè)步驟。此外，mTORC2 也可通過(guò)激活 mTORC1 間接抑制自噬。

由于自噬與運(yùn)動(dòng)、代謝適應(yīng)和衰老等生理過(guò)程，以及神經(jīng)退行性疾病、傳染病、心血管疾病，癌癥等疾病過(guò)程有關(guān)，但自噬誘導(dǎo)是利是弊，取決于疾病的類型或階段。例如，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)有限時(shí)，自噬可以通過(guò)向腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。因此，自噬的抑制可能使癌細(xì)胞對(duì)代謝應(yīng)激條件敏感，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。另外，mTORC1 作為自噬的主要調(diào)節(jié)劑，參與自噬過(guò)程，是極具有潛力靶標(biāo)，實(shí)際上，mTORC1 的失調(diào)已經(jīng)牽涉到與自噬缺陷相關(guān)的疾病中，并且已經(jīng)有 mTOR 抑制劑在臨床試驗(yàn)中或獲批用于治療這些疾病。

總之，mTOR 促進(jìn)合成代謝并抑制自噬誘導(dǎo)，而用 mTOR 抑制劑調(diào)節(jié)自噬為多種疾病提供了新的治療策略。

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參考文獻(xiàn)

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