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對(duì)抗糖尿病新型藥物研究方向簡(jiǎn)單介紹

瀏覽次數(shù)：1759　發(fā)布日期：2021-6-30　來(lái)源：MedChemExpress

說(shuō)到糖尿病藥物，就不得不提一嘴“神藥”二甲雙胍，但除了二甲雙胍，抗糖尿病藥物的研究難道就沒(méi)有點(diǎn)新玩意兒？當(dāng)然有！

糖尿病 (Diabetes) 是一種以高血糖為特征的慢性代謝病，是由于胰島素分泌缺陷或者其生物功能受損所引起的影響人類生活的重大疾病。糖尿病會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的代謝紊亂，會(huì)對(duì)人體的心臟、血管、神經(jīng)等各個(gè)組織造成慢性損害。目前，全世界約有將近 4.6 億的人患有糖尿病，每年因?yàn)樘悄虿∷劳龅娜藬?shù)約有 5 百萬(wàn)，預(yù)計(jì)到 2040 年患病人數(shù)將會(huì)達(dá)到 6.4 億。隨著糖尿病發(fā)病機(jī)制的深入研究，治療糖尿病藥物的研究也逐步過(guò)渡到針對(duì)新靶點(diǎn)和新作用機(jī)制方向。

圖 1. 糖尿病患者估計(jì)患病人數(shù)^[1]

目前治療糖尿病的藥物主要有胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素增敏劑和 α-葡萄糖苷酶抑制劑，但它們常具有不同程度的副作用。因此，開(kāi)發(fā)糖尿病治療新靶點(diǎn)藥物，降低傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)是今后的研究方向。下面我們將對(duì)抗糖尿病的新型藥物的研究方向做簡(jiǎn)單介紹。

1、胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 受體激動(dòng)劑

胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1) 是一種腸促胰島素，由胰高血糖素原基因轉(zhuǎn)錄、翻譯及加工而成，主要由分布于空腸、回腸和盲腸的 L 細(xì)胞分泌。GLP-1 通過(guò)葡萄糖依賴方式作用于胰島 β 細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，增加胰島素的生物合成和分泌，并刺激 β 細(xì)胞的增殖和分化，抑制 β 細(xì)胞凋亡，從而增加胰島 β 細(xì)胞數(shù)量。GLP-1 通過(guò)抑制胰高血糖素的分泌，延緩胃排空以及增強(qiáng)飽腹感，從而抑制食欲及攝食等作用機(jī)制發(fā)揮降血糖作用。

常見(jiàn)的 GLP-1 受體激動(dòng)劑有艾塞那肽 (Exenatide)、利拉魯肽 (Liraglutide)。GLP-1 受體激動(dòng)劑具有多種優(yōu)點(diǎn)，例如在降低血糖的同時(shí)能夠改善 β 細(xì)胞功能而且不容易引起低血糖。但是，目前大多 GLP-1 受體激動(dòng)劑均為多肽，不具有口服活性，且體內(nèi)代謝迅速。因此，研發(fā)非肽類 GLP-1 受體激動(dòng)劑成為了目前糖尿病研發(fā)的熱點(diǎn)。

2、二肽基肽酶 4 (DPP-4) 抑制劑

DPP-4 是一種多功能跨膜糖基化蛋白，主要分布在腎臟，它在體內(nèi)主要以二聚體形式存在，可特異性識(shí)別 GLP-1 的 N 端氨基酸殘基并切除二肽，從而使 GLP-1 的原有功能喪失。

圖 2. GLP-1 相關(guān)促腸激素系統(tǒng)以及 DPP-4 的作用機(jī)制^[9]

目前常見(jiàn)的 DPP-4 抑制劑的有沙格列汀 (Saxagliptin)、西格列汀 (Sitagliptin)、維格列汀 (Vildagliptin)、利格列汀 (Linagliptin)、阿格列汀 (Alogliptin) 5 種。DPP-4 抑制劑不會(huì)引起血糖降低和體重增加的不良反應(yīng)，可單獨(dú)使用，對(duì)不耐受二甲雙胍 (Metformin)、噻唑烷二酮類藥物的糖尿病有效，或者聯(lián)合其它降糖藥物抗 Ⅱ 型糖尿病。因此，除了針對(duì) GLP-1 開(kāi)發(fā)小分子激動(dòng)劑以外，DPP-4 酶的小分子抑制劑也是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。

3、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 (SGLT2) 抑制劑

圖 3. SGLT2 作用機(jī)制^[12]

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (SGLT) 是一類存在于小腸粘膜和腎臟近曲小管中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，借鈉-鉀-ATP 泵所提供的能量轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖，使葡萄糖能夠重新進(jìn)入血液循環(huán)，完成腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收，對(duì)維持體內(nèi)的血糖平衡具有關(guān)鍵作用。在人體中，SGLT 主要分為 SGLT-1 和 SGLT-2 兩種亞型。SGLT-2 主要分布在腎臟近曲小管 S1 段，其主要生理功能是在腎臟近曲小管完成 90% 葡萄糖的重吸收。因此，針對(duì) SGLT-2 的選擇性抑制劑，具有降低血糖，維持體內(nèi)血糖平衡的作用，是新一代的降血糖靶點(diǎn)。

4、Ｇ蛋白偶聯(lián)受體 119 (GPR119) 激動(dòng)劑

GPR119 是一種 G 蛋白偶聯(lián)受體，在人體中，胰島 β 細(xì)胞、肝臟和胃腸道內(nèi)分泌細(xì)胞表面均能表達(dá) GPR119。GPR119 通過(guò)調(diào)節(jié)胰島素分泌和促進(jìn)腸內(nèi) GLP-1 的分泌來(lái)發(fā)揮作用，當(dāng) GPR119 激活后，G 蛋白的 α 亞基解離，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)的 cAMP 含量升高以及蛋白激酶 PKA 的活化，引發(fā)一系列級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)從而調(diào)節(jié)胰島素的分泌，促進(jìn)血糖平衡。GPR119 促胰島素分泌的作用還具有葡萄糖依賴性。此外，GPR119 還可以促進(jìn) GLP-1 的釋放。由于 DPP-4 抑制劑能使 GLP-1 失活，因此 GPR119 和 DPP-4 兩者協(xié)同可以有效的調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖平衡。
GPR119 激動(dòng)劑具有降血糖作用，GPR119 有望成為一個(gè)理想的靶點(diǎn)用來(lái)開(kāi)發(fā)抗 Ⅱ 型糖尿病藥物。

5、腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 激動(dòng)劑

腺苷酸活化蛋白激酶 (AMPK) 是一種異源三聚體蛋白，由 α、β 和 γ 共 3 個(gè)亞單位構(gòu)成，是 AMP 依賴的蛋白激酶。AMPK 在調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝平衡方面起重要作用，它在各種代謝相關(guān)的器官中表達(dá)。在肌肉和肝臟中，AMPK 的活化可以增強(qiáng)葡萄糖的攝取、脂肪酸氧化作用和胰島素敏感性，減少葡萄糖、膽固醇和甘油三酯的產(chǎn)生。

研究表明，抗 Ⅱ 型糖尿病的一線藥物二甲雙胍和羅格列酮對(duì)機(jī)體代謝的影響部分通過(guò) AMPK 途徑。針對(duì) AMPK 靶點(diǎn)的新一代抗糖尿病藥物已是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

圖 4. AMPK 通路示意圖^[18]

6、11β-羥基固醇脫氫酶 1 (11β-HSD1) 抑制劑

糖皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，具有調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克的作用。糖皮質(zhì)激素能抑制胰島 β 細(xì)胞，減少胰島素的分泌。近年研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ 型糖尿病患者體內(nèi)存在糖皮質(zhì)激素過(guò)量表達(dá)的情況。11β-HSD 是糖皮質(zhì)激素的代謝酶，能催化無(wú)活性的皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)換為有活性的皮質(zhì)醇，從而提高局部組織的糖皮質(zhì)激素水平。而且抑制局部 11β-HSD1 的高表達(dá)能夠降低糖皮質(zhì)激素的活性，減少肝糖輸出，從而控制血糖。因此，開(kāi)發(fā) 11β-HSD1 抑制劑有望成為治療糖尿病和代謝綜合癥的新方向。

7、蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP1B) 抑制劑

蛋白酪氨酸磷酸酶 PTP1B 屬于蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶家族，能夠水解芳香族化合物磷酸基團(tuán)。如磷酸化酪氨酸 (Phosphotyrosyl, pTyr) 殘基上磷酸根的酶，通過(guò)對(duì)胰島素受體或其底物上的酪氨酸殘基去磷酸化，負(fù)調(diào)節(jié)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。組織細(xì)胞中 PTP1B 過(guò)表達(dá)降低蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 的活性，使胰島素受體無(wú)法與胰島素結(jié)合，進(jìn)而引起胰島素耐受，最終導(dǎo)致 Ⅱ 型糖尿病。PTP1B 有望成為治療糖尿病和肥胖的新靶點(diǎn)。

結(jié)語(yǔ)：隨著糖尿病發(fā)病率的逐年上升，人們對(duì)于糖尿病的研究也越來(lái)越深入，發(fā)現(xiàn)了一些具備降血糖作用的新靶點(diǎn)，而基于這些靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的抗糖尿病藥物也取得了不錯(cuò)的成果。新靶點(diǎn)及其藥物被開(kāi)發(fā)，為預(yù)防和治療糖尿病帶來(lái)新的希望。

相關(guān)產(chǎn)品

糖尿病化合物庫(kù)

收集了 400+ 糖尿病相關(guān)的活性化合物，為糖尿病的研究提供了有用工具。

Exenatide

39 個(gè)氨基酸組成的多肽。它是長(zhǎng)效的 GLP-1 受體激動(dòng)劑，IC₅₀ 值為 3.22 nM。

Saxagliptin

有效，選擇性，可逆，競(jìng)爭(zhēng)性和具有口服活性的 DPP-4 抑制劑 (K_i = 0.6-1.3 nM)，可用于 Ⅱ 型糖尿病的研究。

靶向 GLP-1

GLP-1 通過(guò)增強(qiáng)胰島素的分泌，以葡萄糖依賴性的方式降低血糖水平，還具有許多調(diào)節(jié)和保護(hù)作用，GLP-1 受體是糖尿病研究的重要靶標(biāo)。

靶向 DPP-4

DPP-4 能使 GLP-1 失活，DPP-4 的抑制可能通過(guò)多種作用影響葡萄糖的調(diào)節(jié)。

靶向 SGLT-2

SGLT2 抑制劑能減少腎小管葡萄糖的重吸收，在不刺激胰島素釋放的情況下降低血糖。

靶向 GPR119

GPR119 可以調(diào)節(jié)腸促胰島素和胰島素激素的分泌，可能是治療肥胖癥和糖尿病的新靶標(biāo)。

靶向 AMPK

AMPK 在調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝平衡方面起重要作用；收集了 40+ 種 AMPK 激動(dòng)劑，可用于糖尿病新藥的研究。

靶向 11β-HSD1

11β-HSD 是糖皮質(zhì)激素的代謝酶，抑制 11β-HSD 有益于控制血糖。

靶向 PTP1B

PTP1B 在胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的負(fù)調(diào)控中起著重要作用，有望成為治療 Ⅱ 型糖尿病的新靶標(biāo)。

CCK8

Cell Counting Kit-8，簡(jiǎn)稱CCK-8試劑盒或CCK8試劑盒，是一種基于WST-8而廣泛應(yīng)用于細(xì)胞活性和細(xì)胞毒性檢測(cè)的快速、高靈敏度試劑盒。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)。

縮寫：
GLP-1: Glucagon-like peptide 1
DPP-4: Dipeptidyl peptidase-4
SGLT: Sodium-glucose co-transporter
GPR119: G protein-coupled receptor 119
AMPK: AMP-activated protein kinase
11β-HSD1: 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
PTP1B: Protein-tyrosine phosphatase 1B
PTK: Protein tyrosine kinase

參考文獻(xiàn)

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