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Nrf2蛋白轉(zhuǎn)錄因子在誘導(dǎo)機(jī)體的抗氧化應(yīng)答中的重要作用

瀏覽次數(shù)：2634　發(fā)布日期：2021-8-3　來(lái)源：MedChemExpress

外界刺激 (如藥物、紫外線和電離輻射) 和內(nèi)源性自由基和活性氧 (ROS) 會(huì)直接或者間接地?fù)p傷蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和 DNA 等細(xì)胞成分，為了抵御這些不利影響，機(jī)體形成了一套復(fù)雜的氧化應(yīng)激應(yīng)答系統(tǒng)來(lái)緩解細(xì)胞所受的損害。而 Nrf2，作為調(diào)控抗氧化應(yīng)激的一種關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在誘導(dǎo)機(jī)體的抗氧化應(yīng)答中起著重要作用，如調(diào)節(jié)氧化還原平衡、藥物代謝和排泄、能量代謝、鐵代謝、氨基酸代謝、生存、增殖、自噬、蛋白酶體降解、DNA 修復(fù)和線粒體生理機(jī)能。另外，Keap1-Nrf2 系統(tǒng)已成為癌癥和神經(jīng)退行性疾病以及許多自身免疫和炎性疾病的重要治療靶點(diǎn)。

Nrf2 的自我介紹：大家好，我是 Nrf2~我是 Cap'n'collar (CNC) 轉(zhuǎn)錄因子家族成員，我的“身體”由七個(gè) Neh 域 (Nrf2 ECH 同源結(jié)構(gòu)域) 組成，每個(gè)域具有不同的功能，如 Neh1 CNC-bZIP 域負(fù)責(zé)與 small Maf (sMAF) 蛋白結(jié)合和二聚化；Neh2 結(jié)構(gòu)域通過(guò) DLG 和 ETGE 基序介導(dǎo)與 Keap1 的相互作用；Neh4、Neh5 和 Neh3 域?qū)τ?Nrf2 的反式激活非常重要；Neh6 結(jié)構(gòu)域是一個(gè)富含絲氨酸的區(qū)域，可調(diào)節(jié)我的穩(wěn)定性。大家猜猜，我是怎么被激活的呢？

圖 1. Nrf2 及 Keap1 蛋白結(jié)構(gòu)域^[2]

Nrf2 的激活“大戲”

1、經(jīng)典途徑——Keap1-Nrf2 途徑

說(shuō)到 Nrf2 的經(jīng)典激活機(jī)制，不得不提一提 Nrf2 老搭檔——Keap1 (Kelch ECH 相關(guān)蛋白 1)。Keap1 是一種 Cullin3 (Cul3) 依賴(lài)性的 E3 泛素連接酶復(fù)合物的底物銜接蛋白，可與 Cul3 和 Rbx1 組裝成功能性 E3 泛素連接酶復(fù)合物 (Keap1-Cul3-E3)，進(jìn)而對(duì) Nrf2 進(jìn)行調(diào)控。Keap1 含有三個(gè)功能域，包括一個(gè) BTB 結(jié)構(gòu)域，一個(gè) IVR 和一個(gè) Kelch 或 DGR 結(jié)構(gòu)域。BTB 結(jié)構(gòu)域結(jié)合 Cul3，是 Keap1 二聚化所必需的。Kelch/DGR 結(jié)構(gòu)域可與上面提到的 ETGE 和 DLG 基序相互作用，這對(duì)于維持 Nrf2 和 Keap1 之間的相互作用至關(guān)重要。IVR 連接了 BTB 和 Kelch/DGR 結(jié)構(gòu)域，含有一些可調(diào)節(jié) Keap1 的活性的半胱氨酸殘基。

在正常的生理?xiàng)l件下，Keap1-Cul3-E3 泛素連接酶靶向位于 Nrf2 N 端的 Neh2 結(jié)構(gòu)域 (位于 DLG 和 ETGE 基序之間) 的多個(gè)賴(lài)氨酸殘基，并促進(jìn)泛素化，隨后泛素化的 Nrf2 被遞送至 26S 蛋白酶體進(jìn)行降解。[PS: DLG 和 ETGE 與 Keap1 中的 Kelch 域相互作用，一般稱(chēng)為“鉸鏈和閂鎖” (Hinge-and-latch model) 模型]。

圖 2. Nrf2 信號(hào)傳導(dǎo)經(jīng)典途徑^[9]

而暴露于 ROS、親電脅迫會(huì)使 Keap1 中特定的半胱氨酸殘基被修飾，引起 Keap1-Cul3-E3 泛素連接酶的構(gòu)象變化，干擾 Nrf2 泛素化，隨后 Nrf2 易位至細(xì)胞核，通過(guò)與 sMAF 蛋白的異二聚化作用結(jié)合到靶基因的 ARE/EpRE (抗氧化反應(yīng)元件/親電響應(yīng)元件) ，誘導(dǎo)一系列細(xì)胞保護(hù)性基因表達(dá)，如 NQO1、GST、HMOX1、GCL、GSH 等。

2、非經(jīng)典途徑——自噬-溶酶體途徑

除 Keap1-Nrf2 途徑外，Nrf2 激活的非典型機(jī)制，即自噬-溶酶體途徑是由自噬功能障礙驅(qū)動(dòng)的，自噬-溶酶體途徑在介導(dǎo)氧化應(yīng)激中也起關(guān)鍵作用。自噬是一種嚴(yán)格調(diào)控的細(xì)胞降解途徑，負(fù)責(zé)清除受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，包括氧化受損的蛋白質(zhì)和功能異常的線粒體，自噬可以是非選擇性的，也可以是選擇性的 (自噬詳細(xì)介紹見(jiàn)：Hello~自噬)。p62/SQSTM1 (以下稱(chēng) p62) 是一種選擇性自噬的經(jīng)典受體，用于降解泛素化的底物。p62 參與許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其中包括 Keap1-Nrf2 途徑。

圖 3. Nrf2 信號(hào)傳導(dǎo)非經(jīng)典途徑^[16]

自噬功能障礙 (如 Atg5、Atg7 缺失，砷毒物環(huán)境等引起) 則會(huì)導(dǎo)致自噬銜接蛋白的 p62 的積累。由于 p62 是能與許多蛋白相互作用的多域蛋白，它的積累會(huì)導(dǎo)致許多結(jié)合蛋白的隔離和功能喪失，包括 Keap1。研究表明，p62 與 Nrf2 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合 Keap1，這種相互作用使 p62 可以將 Keap1 螯合到自噬體中，從而阻止了 Keap1 介導(dǎo)的 Nrf2 降解，導(dǎo)致 Nrf2 通路激活。

Nrf2 在癌癥中的兩面做派

在生理?xiàng)l件下，Nrf2 維持細(xì)胞的氧化還原穩(wěn)態(tài)，并發(fā)揮抗炎功能和進(jìn)一步的抗癌活性，從而支持細(xì)胞存活。因此，Nrf2 的激活在癌癥化學(xué)預(yù)防中很重要。但是，Nrf2 的過(guò)度活化也會(huì)賦予癌細(xì)胞多種優(yōu)勢(shì)，比如保護(hù)癌細(xì)胞免于凋亡和衰老，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，介導(dǎo)癌細(xì)胞對(duì)化療和放療的抗性等。

圖 4. Nrf2 在癌癥發(fā)生和發(fā)展中的雙重作用^[14]

1、Nrf2 的陽(yáng)光面——激活抑制腫瘤發(fā)生
Nrf2-Keap1 途徑的激活是抗腫瘤發(fā)生的最重要機(jī)制之一。通過(guò)靶向 Nrf2/ARE 途徑來(lái)調(diào)控基因，進(jìn)而發(fā)揮化學(xué)預(yù)防作用的一些化合物，不僅包括合成化合物如 Oltipraz，還有一些植物來(lái)源的化合物，例如 Sulforaphane、Curcumin、Resveratrol 等。

2、Nrf2 的陰暗面——組成型激活促進(jìn)癌癥的發(fā)展
一些研究表明在各種癌癥中 Nrf2 信號(hào)通路組成性激活會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，阻止細(xì)胞凋亡，增強(qiáng)癌癥干細(xì)胞 (CSC) 的自我更新能力，更重要的是，可增強(qiáng)癌細(xì)胞的化學(xué)耐藥性和放射抗性。因此，阻斷 Nrf2 信號(hào)是一種有前途的癌癥治療方法，特別是對(duì)于 Nrf2 水平升高的癌癥。靶向 Nrf2 的抑制劑也有很多，比如 Brusatol、ML385、Luteolin、Ochratoxin A、Retinoic acid (ATRA)、Trigonelline 等。

另外，據(jù)報(bào)道有幾種機(jī)制可增強(qiáng)癌癥中 Nrf2 的活性，如 (1) 體細(xì)胞的 KEAP1、CUL3 或 Nrf2 突變；(2) Keap1 的表觀遺傳沉默；(3) 破壞 Nrf2 和 Keap1 之間相互作用的蛋白質(zhì)異常積累，如改變 Nrf2-Keap1 結(jié)合的 p21、p62；(4) 通過(guò)癌基因依賴(lài)性信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致的 Nrf2 轉(zhuǎn)錄上調(diào)，如癌基因 K-Ras 通過(guò) Mek-Erk-Jun 信號(hào)通路激活 Nrf2 轉(zhuǎn)錄；(5) 通過(guò)代謝中間體修飾 Keap1 等。

總而言之，Nrf2 的激活在癌癥中作用是雙重的。為了預(yù)防氧化和炎癥應(yīng)激導(dǎo)致的慢性疾病和癌癥，增強(qiáng) Nrf2 的活性仍然是一種傳統(tǒng)而有效的方法。但 Nrf2 在各種癌癥中的組成性激活又會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞增殖并導(dǎo)致癌細(xì)胞的化學(xué)抗性、放射抗性。因此，想知道 Nrf2 的激活是否會(huì)導(dǎo)致癌癥，如何靶向 Nrf2 (直接或間接抑制上游蛋白激酶)，以及對(duì) Keap1 結(jié)構(gòu)進(jìn)一步確定，還需要大家繼續(xù)努力搞科研啦！

Nrf2 激活劑

Sulforaphane

可以激活 Nrf2，并通過(guò) AMPK 依賴(lài)性信號(hào)傳導(dǎo)抑制高糖誘導(dǎo)的胰腺癌。

Curcumin

乙酰轉(zhuǎn)移酶 p300/CREB 結(jié)合蛋白特異性抑制劑；通過(guò) Keap1 半胱氨酸修飾誘導(dǎo) Nrf2 蛋白的穩(wěn)定。

TBHQ

廣泛使用的 Nrf2 激活劑，通過(guò)激活 Nrf2 來(lái)免受 Doxorubicin (DOX) 誘導(dǎo)的心臟毒性。

Resveratrol

天然多酚，具有抗氧化、抗炎、保護(hù)心臟和抗癌的特性。它的靶點(diǎn)廣泛，例如 mTOR、JAK、β-amyloid、Adenylyl cyclase、IKKβ、DNA polymerase，也是 Nrf2 激活劑。

Oltipraz

一種 HIF-1α 激活抑制劑，也是強(qiáng)效的 Nrf2 激活劑。

Carnosol
一種有效的核糖體 S6 激酶 (RSK2) 抑制劑；Nrf2 激活劑，能提高細(xì)胞核內(nèi) Nrf2 的水平。

Nrf2 抑制劑

Brusatol

可抑制 Nrf2，通過(guò)一種不依賴(lài)于 Keap1、蛋白酶體和自噬蛋白降解系統(tǒng)的機(jī)制激發(fā) Nrf2 的消耗。

Luteolin

有效的 Nrf2 抑制劑，具有抗炎和抗癌特性。

Retinoic acid

RAR 核受體的天然激動(dòng)劑，對(duì) RARα/β/γ 作用的 IC₅₀ 為 14 nM；可以通過(guò)激活視黃酸受體抑制 Nrf2。

Trigonelline

有潛在抗糖尿病活性的生物堿；有效的 Nrf2 抑制劑，能阻斷 Nrf2 依賴(lài)性的蛋白酶體活性。

縮寫(xiě)：
BTB domain: Broadcomplex/tramtrack/bric-a-brac domain
IVR: Intervening region
DGR domain: Double glycinerepeat domain

參考文獻(xiàn)

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