阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制和抑制劑介紹
(Alzheimer Disease, AD)？
1907 年德國神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默 (Alois Alzheimer) 仔細(xì)描述了一名具有進(jìn)行性癡呆表現(xiàn)的 51 歲婦女 (Auguste Deter) 的癥狀：
“她的記憶力嚴(yán)重受損。如果向她顯示了對象，她會正確地命名它們，但隨后幾乎立即她忘記了一切。在閱讀測試時，她會逐行跳過或通過單獨拼寫單詞或通過發(fā)音使其變得毫無意義來進(jìn)行閱讀。在寫作中，她多次重復(fù)單獨的音節(jié)，省略了其他音節(jié)并迅速將其完全分解。在發(fā)言中，她使用填空和一些釋義的表達(dá)方式 (“牛奶倒”而不是杯子)；有時候很明顯她無法繼續(xù)。顯然，她不理解某些問題。她不記得某些物品的使用�！�
——Alois Alzheimer
圖 1. Alois Alzheimer (左) 和他的病人 Auguste Deter (右) 的照片
Deter 死后，Alzheimer 使用當(dāng)時新的銀染組織學(xué)技術(shù)從顯微鏡下檢查了她的大腦，觀察到了神經(jīng)斑，神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣血管病的癥狀。1910 年這種病被命名為阿爾茨海默病 (AD)。
圖 2. AD 的典型神經(jīng)病理學(xué)特征包括老年 (Aβ) 斑塊 (紅棕色) 和神經(jīng)原纖維 (Tau) 纏結(jié) (黑色)
AD 是一種神經(jīng)退行性疾病 (可參見：忘不了餐廳，忘了一切卻忘不了愛丨神經(jīng)退行性疾病——比癌癥更殘忍)，與特定大腦區(qū)域的神經(jīng)元萎縮和死亡相關(guān)，是癡呆癥的主要形式 (50-75%)。發(fā)病初期表現(xiàn)出程度較小的記憶力喪失，后期發(fā)展為嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，包括行為障礙，運動困難，語言問題，嚴(yán)重的記憶力喪失，妄想癥等。目前臨床上藥物治療僅能改善認(rèn)知癥狀和延緩病情進(jìn)展，不能逆轉(zhuǎn)病程。
阿爾茨海默病的發(fā)病形式
AD 一般以兩種形式發(fā)生，一種是由遺傳決定的早發(fā)形式，另一種是非遺傳的晚發(fā)形式。
1、家族性 AD
家族性 AD 是一種常染色體顯性遺傳疾病，編碼淀粉樣肽前體蛋白 (APP)、早老素 1 (PSEN1) 和早老素 2 (PSEN2) 的基因突變會導(dǎo)致家族性 AD。其中，PSEN1 基因突變是大多數(shù)家族性疾病的原因。家族性 AD 患者的發(fā)病年齡小于 65 歲。
2、遲發(fā)性 AD
遲發(fā)性 AD 占所有 AD 病例的 95％ 以上，發(fā)病率隨年齡的增加而增大，目前被認(rèn)為是老年性癡呆的最常見形式。研究表明：年齡較大，動脈粥樣硬化，2 型糖尿病，神經(jīng)創(chuàng)傷和感染以及炎癥都是遲發(fā)性 AD 的危險因素。因此，遲發(fā)性 AD 可能是由遺傳風(fēng)險 (載脂蛋白 Eε4 等位基因) 和環(huán)境因素 (毒素、細(xì)菌、真菌和病毒病原體等) 之間復(fù)雜的相互作用所驅(qū)動。
阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制
AD 的發(fā)病機(jī)制異常復(fù)雜，涉及多條分子信號通路。目前，關(guān)于 AD 發(fā)病機(jī)制尚無權(quán)威解釋，比較主流的看法有如下幾種:
1、β 淀粉樣蛋白 (Aβ) 學(xué)說
Aβ 毒性假說是目前 AD 致病機(jī)制中占主導(dǎo)地位的學(xué)說。細(xì)胞外的 Aβ 異常沉積形成神經(jīng)衰老斑塊。Aβ 纖維沉積的危害主要有如下幾個方面：1) 引起神經(jīng)元反應(yīng)性活性氧 (ROS) 增高，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；2) 引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬行為，導(dǎo)致炎癥因子釋放異常，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。
2、Tau 蛋白過度磷酸化學(xué)說
Tau 蛋白是細(xì)胞骨架的正常成分，細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化的 Tau 蛋白異常聚集形成神經(jīng)元纖維結(jié)，從而使微管扭曲變性不能正常輸送營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致神經(jīng)元末端的樹突和軸突發(fā)生營養(yǎng)不良性萎縮。Tau 蛋白的積累是家族性和遲發(fā)性 AD 患者腦組織中觀察到的病理學(xué)特征。
3、膽堿能學(xué)說
膽堿能可以調(diào)節(jié)大腦皮層和海馬體中神經(jīng)生長因子的合成與釋放。AD 病變過程中，位于基底前腦的膽堿能神經(jīng)元嚴(yán)重丟失，造成乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶 (ChAT) 活性降低，乙酰膽堿神經(jīng)遞質(zhì)的異常，出現(xiàn)中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，導(dǎo)致記憶力和注意力缺陷，被認(rèn)為是 AD 的重要病因。
阿爾茨海默病的藥物治療
目前 AD 的治療方法主要有物理、藥物及精神治療法。雖然目前仍未有治療 AD 的特效藥物。但臨床數(shù)據(jù)表明，一些藥物對預(yù)防及治療 AD 具有顯著的效果。
1、乙酰膽堿酯酶抑制劑 (AChEIs)
AChEIs 可以抑制乙酰膽堿酯酶 (AChE) 分解乙酰膽堿 (ACh)，提升突觸間的 ACh 濃度，恢復(fù) ACh 的正常水平。目前常用于改善 AD 認(rèn)知障礙的 AChEIs 有他克林 (Tacrine)、多奈哌齊 (Donepezil)、卡巴拉汀 (Rivastigmine)、石杉堿甲 (Huperzine A) 和加蘭他敏 (Galanthamine)。
2、興奮性氨基酸受體拮抗劑
鹽酸美金剛 (Memantine hydrochloride) 是一種非競爭性的 NMDA 受體拮抗劑，在谷氨酸慢性刺激的情況下，可保護(hù)細(xì)胞免受興奮性毒性物質(zhì)的損害，但不會影響 NMDA 受體生理活性。鹽酸美金剛是 FDA 批準(zhǔn)的第一個用于治療中重度癡呆的藥物。
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相關(guān)產(chǎn)品及其作用機(jī)制 |
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有效的 AChE 抑制劑，IC50 值為 500 nM，可用于研究阿爾茨海默病。 |
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有效的、選擇性毒蕈堿受體激動劑 (SMRA)，可刺激體內(nèi)的磷酸肌醇水解，可用于阿爾茨海默病的研究。 |
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AChE 和丁酰膽堿酯酶 (BChE) 的有效抑制劑，IC50 值分別為 31 nM 和 25.6 nM 。也是 NMDAR 的抑制劑， IC50 值為 26 μM，可用于研究阿爾茨海默癥。 |
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能透過血腦屏障的神經(jīng)保護(hù)肽，是 STAT3 的有效激活劑�？梢砸种粕窠�(jīng)元死亡，在神經(jīng)退行性疾病中顯示出長期有利的影響。 |
| Donepezil |
| AChE 抑制劑，對牛 AChE 和人 AChE 的 IC50 分別為 8.12 nM 和 11.6 nM。 |
| Rivastigmine |
| 具有口服活性的，有效的 ChE 抑制劑，可抑制 BChE 和 AChE。 |
| Huperzine A |
| 可逆的 AChE 抑制劑，在中國被廣泛的運用于阿爾茨海默病的研究。 |
| Memantine hydrochloride |
| 溫和的 NMDA 受體非競爭性拮抗劑, 能夠抑制 CYP2B6 和 CYP2D6。 |
縮寫：
AD：Alzheimer's disease
APP：Amyloidprecursor protein
PSEN1：Presenilin-1
PSEN2：Presenilin-2
Aβ：Amyloid β-peptide
ROS：Reactive oxygen species
ChAT：Choline acetyltransferase
AChEIs：Acetylcholinesterase inhibitors
AChE：Acetylcholinesterase
ACh：Acetylcholine
NMDA：N-methyl-D-aspartate
參考文獻(xiàn)
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3. Balin BJ, et, al. Etiology and pathogenesis of late-onset Alzheimer's disease. Curr Allergy Asthma Rep. 2014 Mar; 14(3): 417.
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