文獻解讀：用于mRNA遞送的脂質(zhì)納米顆粒
分享一篇有關(guān)LNP-mRNA遞送的文章，文章來源：www.nature.com/articles/s41578-021-00358-0
mRNA從開創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)研究到現(xiàn)今為止已經(jīng)過去了七十多年，mRNA分子的不穩(wěn)定性和免疫原性已經(jīng)被大大改善，同時在一系列的應(yīng)用中都展現(xiàn)出了治療潛力。為了達到治療效果，mRNA分子必須達到特定的靶細胞，因此對于mRNA遞送材料是有一定要求的。
用于mRNA傳遞的脂質(zhì)的發(fā)展
脂質(zhì)是一種兩親性分子，包含三個結(jié)構(gòu)域：一個極性頭基，一個疏水尾部區(qū)域和一個連接體。已被研究用于mRNA遞送的脂質(zhì)包括陽離子脂質(zhì)、可電離脂質(zhì)及其他一些類型的脂質(zhì)。
用于mRNA傳遞的脂質(zhì)的發(fā)展
陽離子脂質(zhì)
陽離子脂質(zhì)是被研究探索商業(yè)化較多的脂質(zhì)，例如基于epc的脂質(zhì)納米顆粒已被應(yīng)用于mRNA的腫瘤免疫治療；基于DOTAP的陽離子納米乳劑可以遞送抗病毒、細菌和寄生蟲感染藥物；DOTAP-聚合物混合納米顆�？梢詡鬟fmRNA分子用于治療腫瘤疾病，傳染病和遺傳疾病。另外在DOTAP脂質(zhì)納米顆粒中加入碳酸鹽脂灰石，通過將纖維連接蛋白結(jié)合到脂質(zhì)納米顆粒上，可以進一步提高傳遞效率，這種細胞粘附蛋白的方式可以加速細胞內(nèi)吞速率。
LNP-mRNA疫苗抗感染和癌癥的代表性臨床試驗
LNP-mRNA治療感染、癌癥和遺傳性疾病的代表性臨床試驗
可電離脂質(zhì)
另一種應(yīng)用較多的脂質(zhì)是可電離脂質(zhì)。在低pH值下會被質(zhì)子化，這使它們帶正電荷，但它們在生理pH值上保持中性。可電離脂質(zhì)的pH值敏感性有利于體內(nèi)mRNA的傳遞，因為中性脂質(zhì)與血細胞陰離子膜的相互作用較少，從而提高了脂質(zhì)納米顆粒的生物相容性，攜帶正電荷利于納米顆粒從內(nèi)體中逃逸。
其他脂質(zhì)
除了陽離子或可電離的脂質(zhì)外，LNP-mRNA配方還包含其他脂質(zhì)成分，如磷脂（如磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺）、膽固醇或聚乙二醇(PEG)功能化的脂質(zhì)(PEG-脂質(zhì))。這些脂質(zhì)可以提高納米顆粒的性質(zhì)，如顆粒的穩(wěn)定性、傳遞效率、耐受性和生物分布。
需要克服的內(nèi)部問題
LNP-mRNA配方需要克服多個阻礙才能實現(xiàn)體內(nèi)有效表達。包括：
1、需要保護mRNA在體液中免受核酸酶的降解。
2、配方在全身給藥后應(yīng)逃避MPS的攔截和腎小球濾過的清除。
3、LNP-mRNA系統(tǒng)需要到達靶組織，然后由靶細胞內(nèi)化。之后mRNA分子必須逃離內(nèi)含體到達細胞質(zhì)，在那里發(fā)生翻譯。
給藥途徑
給藥途徑會影響LNP-mRNA配方的器官分布和治療結(jié)果等多個方面。給藥途徑通常取決于納米顆粒的性質(zhì)和治療適應(yīng)癥。在靜脈注射給藥后，許多脂質(zhì)納米顆粒可以在肝臟中積累，這可能會增加對mRNA疫苗的免疫反應(yīng)。例如，靜脈注射使用mRNA疫苗已被證明可誘導出更強的抗原特異性細胞毒性T細胞球。研究表明，LNP-mRNA疫苗可在耐受性良好時產(chǎn)生強大的免疫反應(yīng)。另外疫苗接種也可以通過鼻內(nèi)給藥來完成，因為外周淋巴結(jié)中的APCs可以很容易地接納藥物配方。
關(guān)于臨床翻譯的注意事項
LNP-mRNA配方需要根據(jù)疫苗和作為治療藥物的不同特性制作來達到期望的治療效果。主要需要考量的問題在于：1、GMP生產(chǎn)；2、穩(wěn)定性和存儲；3、安全性。
LNP-mRNA作為新冠疫苗配方
總結(jié)和展望
mRNA技術(shù)和基于脂質(zhì)納米顆粒遞送系統(tǒng)的發(fā)展已成為對抗新冠疫苗的強大工具。根據(jù)臨床研究的經(jīng)驗教訓，LNP-mRNA配方可以被繼續(xù)改良。通過RNA工程可以進一步提高mRNA分子的體內(nèi)翻譯效率。此外，具有電荷改變功能的可釋放轉(zhuǎn)運體和修飾的樹狀大分子可以在體內(nèi)外有效地傳遞mRNA分子。天然來源的外泌體和細胞膜也可以應(yīng)用于mRNA的遞送。不同器官和細胞的遞送可以通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)。脂質(zhì)納米顆粒的設(shè)計還應(yīng)考慮其生物降解性和多功能性。生物可降解的脂質(zhì)能夠從血漿和組織中快速清除脂質(zhì)納米顆粒，提高其安全性和耐受性。
總之，mRNA在許多臨床試驗和臨床應(yīng)用中都顯示出了巨大的治療潛力。下一代脂質(zhì)納米顆粒和其他類型的遞送材料的發(fā)展將進一步使基于mRNA的治療廣泛的疾病成為可能，在未來擁有更加廣闊的道路。
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