單胺能 & 非單胺能對抑郁癥的作用
很多人認(rèn)為抑郁癥是負(fù)面情緒導(dǎo)致的，只要放輕松，想開一點就好了，其實不然，抑郁癥有許多促成因素。抑郁癥的病因涉及幾種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)或代謝系統(tǒng)，目前大部分抗抑郁藥的作用機(jī)理都支持了單胺能系統(tǒng)假說。另外，靶向其他神經(jīng)傳遞系統(tǒng) (例如谷氨酸能系統(tǒng)) 的新化合物也成為抗抑郁藥研究的重點。
單胺能系統(tǒng)假說
單胺能系統(tǒng)假說認(rèn)為，抑郁癥的潛在病理生理基礎(chǔ)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中 5-羥色胺 (5-HT)、去甲腎上腺素和/或多巴胺水平的降低。該假說發(fā)展的主要依據(jù)有二: 1) 利血平 (Reserpine) 對 5-羥色胺和兒茶酚胺的影響；2) 抗抑郁藥的作用機(jī)理，如第一代基于單胺氧化酶 (MAO) 抑制劑和三環(huán)抗抑郁藥 (TCA)，它們分別通過削弱 MAO 活性或神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白來增強(qiáng)突觸間隙的單胺水平，但這也帶來了嚴(yán)重的副作用。
因此，需要開發(fā)特異性和安全性更高的抗抑郁藥，第二代/非典型抗抑郁藥包括選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑 (SSRI)，例如氟西汀 (Fluoxetine)、氟伏沙明 (Fluvoxamine) 等；選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (NERI)，如地昔帕明 (Desipramine)；5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (SNRI)，如度洛西汀(Duloxetine) 等；以及多靶點抗抑郁藥如伏硫西汀 (Vortioxetine)。在開發(fā)治療重度抑郁癥的多種抗抑郁藥中，SSRI 被認(rèn)為是一線的治療方法。
同時，研究人員還提出了其他非典型作用機(jī)理但與單胺活性有關(guān)的化合物，例如安非他酮 (Bupropion)、米氮平 (Mirtazapine) 、阿戈美拉汀 (Agomelatine)。安非他酮屬于第二代抗抑郁藥，作用機(jī)理與大多數(shù)抗抑郁藥不同，它是多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑。米氮平是一種去甲腎上腺素能和特異性 5-羥色胺能抗抑郁藥 (NaSSA)，可增強(qiáng)去甲腎上腺素和 5-HT1A 介導(dǎo)的 5-羥色胺能的傳遞 (Serotonergic transmission)。阿戈美拉汀通過拮抗 5-HT2C 受體來改變 5-羥色胺神經(jīng)傳遞，并通過激活 MT1 和 MT2 褪黑素受體來促進(jìn)褪黑激素的作用，因此阿戈美拉汀可改善抑郁癥患者常見的睡眠障礙，但會引起肝損害。
圖 2. 部分抗抑郁藥物的作用機(jī)制[3]
盡管上述藥物都能使單胺神經(jīng)遞質(zhì)濃度立即增加，但仍有許多患者對這些藥物無反應(yīng)。因此，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能還涉及到更多的神經(jīng)生物學(xué)系統(tǒng)。另外，也需要尋找新型的，基于非單胺能的抗抑郁癥受體靶標(biāo)。
谷氨酸能系統(tǒng)
谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，由谷氨酰胺酶通過谷氨酰胺在神經(jīng)元中合成。谷氨酸可通過代謝型 (mGluR1-8) 和離子型谷氨酸受體 (NMDA、AMPA 和 Kainate 受體) 起作用。多項研究表明谷氨酸能系統(tǒng)參與了重度抑郁癥的病理生理機(jī)制。
圖 3. 谷氨酸能系統(tǒng)和潛在的藥物靶標(biāo)[4]
盡管目前尚未完全闡明谷氨酸能系統(tǒng)的作用，但基于谷氨酸能藥物如美金剛胺 (Memantine)、AZD6765、Traxoprodil、GLYX-13 等，都具有抗抑郁作用，其中包括典型的藥物 Ketamine (氯胺酮)，是一種非競爭性 NMDA 拮抗劑，具有快速穩(wěn)定的抗抑郁作用。
研究還表明氯胺酮的抗抑郁作用與其激活 AMPA 受體有關(guān)。Akinfiresoye L 等人的一項研究支持了這一觀點，氯胺酮的抗抑郁作用需要以 AMPA 受體依賴的方式激活 mTOR 途徑。此外還發(fā)現(xiàn)包括 NMDA 和 mGluR 拮抗劑在內(nèi)的許多抗抑郁藥都需要通過 AMPA 受體信號傳導(dǎo)才能發(fā)揮抗抑郁作用，如 Fluoxetine、Reboxetine 以及 mGluR 激動劑 LY341495。這表明 AMPA 受體在抑郁癥中也起著重要作用。
圖 4. 氯胺酮可能的作用機(jī)制[5]
其他靶點
研究發(fā)現(xiàn)一些其他的分子靶點也為開發(fā)有效和相對安全的抗抑郁藥物提供了可能，如靶向 GABA 受體、CRF1 受體、δ-阿片受體、一些炎癥相關(guān)分子靶點以及 PDE4 等。
γ-氨基丁酸 (GABA) 作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能、多巴胺能和 5-羥色胺能神經(jīng)元的活動。目前，大多數(shù)臨床前抗抑郁藥開發(fā)研究都集中在 GABAB 受體上。如 GABAB 拮抗劑 CGP52432 在急性、亞慢性和慢性治療后的強(qiáng)迫游泳實驗中顯示出抗抑郁樣活性。
促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放因子 (CRF) 有助于調(diào)節(jié)下丘腦-垂體軸 (HPA) 引發(fā)的腎上腺應(yīng)激反應(yīng)。CRF 受體有兩種亞型: CRF1 和 CRF2。CRF1 受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)，主要介導(dǎo)應(yīng)激反應(yīng)。CRF1 受體拮抗劑通過降低腦 CRF 活性發(fā)揮抗抑郁作用，如 R121919。此外，一些動物研究表明，阿片受體可以調(diào)節(jié)抑郁行為，如一些 δ 阿片受體激動劑，如 UFP-512、ADL5839 和 AZD2327 在嗅球切除術(shù)和其他行為模型中產(chǎn)生顯著的抗抑郁樣作用。
另外，抑郁癥患者常伴有高水平的糖皮質(zhì)激素 (GC)。高濃度 GC 導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素受體 (GRs) 的數(shù)量減少和功能減弱，由于 GRs 介導(dǎo)糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋抑制，因而發(fā)生 HPA 軸的失調(diào)。因此，GR 拮抗劑不僅可以抑制糖皮質(zhì)激素水平的升高，而且長期治療還可以增加 GRs，恢復(fù) HPA 軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)敏感性。
總結(jié)：
目前受抑郁癥困擾的人數(shù)逐年上升，開發(fā)抗抑郁藥的需求和壓力也日漸增長。盡管基于單胺能系統(tǒng)的抗抑郁藥物是目前治療重度抑郁癥最成功的藥物，但仍然對一部分患者沒有效果。因此，抗抑郁癥研究也需要轉(zhuǎn)向以非單胺能分子為靶點的化合物。相信隨著新靶點的出現(xiàn)，有望開發(fā)出更有效、快速的抗抑郁藥！
| 基于單胺能系統(tǒng)假說藥物 |
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MAOI |
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不可逆的非選擇性單胺氧化酶 (MAO) 抑制劑，可用于研究抑郁癥。 |
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Iproniazid 非選擇性的，不可逆的單胺氧化酶 (MAO) 抑制劑，具有抗抑郁作用。 |
| 三環(huán)類 |
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屬于三環(huán)類抗抑郁試劑 (TCA)，能阻斷去甲腎上腺素和 5-羥色胺的再攝取。 |
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屬于三環(huán)類抗抑郁試劑 (TCA)，是 5-羥色胺轉(zhuǎn)運體、去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體和多巴胺轉(zhuǎn)運體阻斷劑，具有抗抑郁作用。 |
| SSRI |
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5-羥色胺再攝取抑制劑，具有抗抑郁活性。 |
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高效的 5-羥色胺再攝取抑制劑，具有抗抑郁作用；能抑制 GRK2 活性。 |
| NERI |
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高效的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，對 5-羥色胺轉(zhuǎn)運體也有抑制作用，可用于抗抑郁癥的研究。 |
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選擇性的去甲腎上腺素重攝取抑制劑，可用于抗單向抑郁癥的研究。 |
| SNRI |
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5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取抑制劑，可作用于廣泛性焦慮癥和重度抑郁癥的研究。 |
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具有口服活性的 5-羥色胺-去甲腎上腺素重攝取的雙重抑制劑，具有抗抑郁活性。 |
| 非典型抗抑郁藥 |
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有效的，具有口服活性的去甲腎上腺素能和特異性血清素，用于抗抑郁研究；5-HT2、5-HT3、組胺 H1 受體和 α2-腎上腺素受體拮抗劑。 |
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