線粒體和能量代謝的關(guān)系
自帶“內(nèi)核”和“核心技術(shù)”的線粒體：線粒體內(nèi)有一套獨立的遺傳物質(zhì)——線粒體 DNA，具有自我復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和編碼的功能，有母系遺傳的特點，參與編碼一些重要的蛋白。
能者多勞的線粒體：線粒體除了為細胞提供能量外，還具有儲存鈣離子，調(diào)節(jié)膜電位，控制細胞程序性死亡，參與細胞分化，調(diào)控細胞生長和細胞周期，以及合成膽固醇以及某些血紅素的功能。
不知道大家有沒有抓到關(guān)鍵字眼，“細胞程序性死亡”“細胞生長”“細胞周期”，這些名詞可是常常出現(xiàn)在腫瘤相關(guān)研究中哦~~
腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個復(fù)雜的多因素的過程，與癌基因的激活、抑癌基因的失活、細胞凋亡異常以及 DNA 損傷修復(fù)功能異常密切相關(guān)。近年來，隨著對線粒體功能的研究不斷深入，科研人員發(fā)現(xiàn)線粒體在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。線粒體是細胞的代謝中心，腫瘤細胞又具有代謝異常的特征，這使得開發(fā)靶向線粒體的化合物成為了新的抗腫瘤研究方向。
■ 靶向人類線粒體 RNA 聚合酶的 IMT1B
2020 年，德國馬普所和瑞典哥德堡大學(xué)共同開發(fā)了一種新的化合物——IMT1B，它能夠特異性地靶向線粒體 DNA，具有高效的抗腫瘤作用，而且不影響正常細胞的生長。
該研究發(fā)現(xiàn)，IMT1B 能夠特異性地靶向人類線粒體 RNA 聚合酶 (POLRMT，在多種癌細胞中過表達)，從而抑制線粒體 DNA 轉(zhuǎn)錄，顯著降低線粒體中 ATP 的產(chǎn)生。動物實驗結(jié)果顯示，經(jīng) IMT1B 治療的小鼠腫瘤體積明顯縮小，且連續(xù)長期給藥以后并沒有在肝臟、骨骼或心臟等部位發(fā)現(xiàn)明顯的副作用。
圖 2. IMT1B 靶向線粒體 DNA 抑制腫瘤生長[7]
■ 抑制氧化磷酸化的 Mito-LND
2019 年，美國威斯康星醫(yī)學(xué)院 Ming You 研究團隊發(fā)表的相關(guān)報道中，他們將靶向糖酵解的抗癌藥物氯尼達明 (Lonidamine) 通過結(jié)構(gòu)修飾改造成 Mito-LND，Mito-LND 能夠特異性靶向線粒體，具有抗癌效果，與氯尼達明相比，其藥效提高了 100 倍。
該研究表明，Mito-LND 是一種腫瘤細胞氧化磷酸化的選擇性抑制劑，可以抑制肺癌細胞中線粒體的功能，同時在小鼠體內(nèi)腫瘤模型中有效抑制癌細胞的生長和轉(zhuǎn)移。Mito-LND 可以通過抑制線粒體生物能來刺激活性氧的形成，并使得細胞內(nèi) AKT/mTOR/p70S6K 信號失活進而誘導(dǎo)肺癌細胞自噬性死亡，最終抑制肺腫瘤的發(fā)展和腦轉(zhuǎn)移，并且在長時間給藥后也沒有對小鼠產(chǎn)生明顯的毒性作用。
圖 3. Mito-LND 靶向線粒體氧化還原反應(yīng)和胞內(nèi)信號傳導(dǎo)[8]
■ 抑制腫瘤細胞能量代謝的奈必洛爾
奈必洛爾 (Nebivolol) 是一種 β1 腎上腺素受體拮抗劑，用于輕中度高血壓或心絞痛和充血性心力衰竭的研究。最新的研究發(fā)現(xiàn)，奈必洛爾可以通過抑制 NDUFS7 的磷酸化來抑制線粒體呼吸鏈中復(fù)合物 Ⅰ 的活性，并通過上調(diào) ATP 抑制因子 Ⅰ 的表達抑制線粒體 ATP 酶的活性，從而抑制腫瘤細胞能量供應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，奈必洛爾能夠通過抑制內(nèi)皮細胞增殖來抑制腫瘤的血管生成�？傊伪芈鍫柊邢蚓�粒體代謝和血管生成觸發(fā)腫瘤細胞代謝和氧化應(yīng)激危機，從而限制腫瘤細胞的生長。
圖 4. 奈必洛爾抑制線粒體代謝抑制腫瘤生長[9]
線粒體在腫瘤細胞與正常細胞代謝上的差異性，使靶向線粒體成為目前抗腫瘤藥物研究的新熱點。以線粒體為靶點的抗腫瘤作用機制，目前主要集中在線粒體中的腫瘤代謝物、線粒體生物合成、線粒體信號通路以及 OXPHOS 途徑等。
雖然現(xiàn)階段已有不少特異性靶向線粒體的小分子化合物被報道，其中很多具有抗腫瘤活性。但是由于腫瘤細胞非常復(fù)雜，線粒體的作用機制和以線粒體為靶點的新的抗腫瘤藥仍需要進一步研究。
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相關(guān)產(chǎn)品 |
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線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物 I 抑制劑，通過促進線粒體活性氧的產(chǎn)生來誘導(dǎo)細胞凋亡。 |
| Oligomycin A
從鏈霉菌屬中得到的一種線粒體 F0F1-ATPase 抑制劑，Ki 值為 1 μM。 |
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基于 TPP 線粒體靶向抗氧化劑，可防止氧化性損傷。 |
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線粒體中氧化磷酸化 (OXPHOS) 解偶聯(lián)劑；能誘導(dǎo) PINK1 激活，促進 Parkin 在 Ser65 位點磷酸化。 |
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能抑制肝臟中的線粒體呼吸鏈，導(dǎo)致 AMPK 活化，增強胰島素敏感性；能透過血腦屏障；可誘導(dǎo)自噬。 |
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脯氨酰內(nèi)肽酶 (prolyl endopeptidase) 抑制劑；能通過增強 PINK1/Parkin 介導(dǎo)的線粒體自噬來保護多巴胺能神經(jīng)元。 |
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線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運蛋白 (MPC) 的有效抑制劑， 抑制丙酮酸依賴性 O2 消耗的 IC50 值為 50 nM。 |
| JC-1 Mitochondrial Membrane Potential Assay Kit
粒體膜電位檢測試劑盒，以 JC-1 為熒光探針，快速靈敏地檢測組織、細胞或純化的線粒體跨膜電勢差的試劑盒，可以用于早期的細胞凋亡檢測。 |
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參考文獻
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