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活性氧 ROS 清除劑和核苷與疾病的關(guān)系

瀏覽次數(shù)：2107　發(fā)布日期：2021-8-30　來(lái)源：MedChemExpress

前段時(shí)間，一篇刊登在國(guó)際雜志 Cell Metabolism 上的研究報(bào)告表明，從表型正常的細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌變細(xì)胞或許涉及抗氧化劑防御 (Antioxidant defense) 和核苷酸合成 (Nucleotide synthesis) 兩個(gè)部分，而突破這些限制可能是致癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵。文中通過(guò)補(bǔ)充抗氧化劑 Acetylcysteine (活性氧 ROS 清除劑) 和核苷，成功的將永生化小鼠 (Immortalized murine) 和人類(lèi)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為致瘤狀態(tài)。這與長(zhǎng)期以來(lái)人們認(rèn)為的 ROS 能夠促進(jìn)腫瘤發(fā)生，從而開(kāi)發(fā)基于 ROS 的抗氧化劑來(lái)治療癌癥的觀念不同。因此，運(yùn)用抗氧化劑治療疾病，并非想象的那么簡(jiǎn)單。

圖 1. 增強(qiáng)抗氧化能力和補(bǔ)充核苷酸前體實(shí)現(xiàn)致癌轉(zhuǎn)化^{^[1]}

ROS 的雙重功能

凡事要講究“度”，物極必反。ROS 是好是壞，同樣需要看“度”。
氧化應(yīng)激被定義為氧化劑 (活性氧/ROS 和活性氮/RNS) 與抗氧化劑之間的不平衡。在氧化應(yīng)激條件下，過(guò)量的 ROS 會(huì)破壞細(xì)胞蛋白、脂質(zhì)和 DNA，導(dǎo)致細(xì)胞致命損傷，進(jìn)而涉及多種病理，例如衰老、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、糖尿病等。

但大量研究表明，ROS 信號(hào)在正常生理和產(chǎn)生適當(dāng)?shù)难趸€原生物反應(yīng)中也很重要。例如，在骨骼肌中，ROS 是正常收縮所必需的，以調(diào)節(jié)肌肉對(duì)運(yùn)動(dòng)的適應(yīng)性。ROS 還有助于免疫應(yīng)答的激活和調(diào)節(jié)，并介導(dǎo)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。因此，ROS 的生理作用主要是基于其調(diào)節(jié)多種信號(hào)通路的能力，包括 NF-κB、MAPK、p53、Keap1-Nrf2 和 PI3K/AKT 等。

圖 2. 氧化應(yīng)激反應(yīng)激活了主要信號(hào)通路^{^[3]}

ROS 與疾病

■ ROS 與癌癥
對(duì)于癌癥的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程，ROS 是一把雙刃劍。

一方面，與慢性疾病如癌癥相關(guān)的一些不利因素 (壓力、煙草、環(huán)境污染物、輻射、病毒感染、飲食和細(xì)菌感染) 都能通過(guò)產(chǎn)生 ROS 與細(xì)胞相互作用，激活各種轉(zhuǎn)錄因子，如 NF-κB、AP-1、HIF-1α 以及 STAT，導(dǎo)致控制炎癥、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、腫瘤細(xì)胞存活、腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移的蛋白表達(dá)。

ROS 還被證明能使 PI3K/Akt 磷酸酶 (PTEN 和 PTP1B) 失活，從而促進(jìn) PI3K/Akt 信號(hào)傳導(dǎo)。而 PI3K/Akt 信號(hào)通路除了誘導(dǎo)增殖、腫瘤細(xì)胞存活外，還與化療抵抗和防止細(xì)胞死亡有關(guān)。此外，ROS 還能通過(guò)介導(dǎo)表觀遺傳學(xué)改變而誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生，如抑癌基因的甲基化和失活是氧化應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生過(guò)程中最常見(jiàn)的表觀遺傳學(xué)改變。

圖 3. 與癌癥相關(guān)的 ROS 分子靶標(biāo)^{^[5]}

另一方面，過(guò)量的 ROS 會(huì)激活不同的細(xì)胞死亡途徑，如凋亡、壞死和自噬，從而限制癌癥的進(jìn)展。如 Elesclomol 可使細(xì)胞內(nèi) ROS 升高，選擇性地導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞凋亡。ROS 生成劑過(guò)氧化氫 (H₂O₂) 和二甲氧基雌二醇 (2-Methoxyestradiol) 可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細(xì)胞株 HEK293、癌細(xì)胞株 U87、HeLa 自噬。另外，在飲食中添加抗氧化劑乙酰半胱氨酸 (Acetylcysteine) 和維生素 E 可以顯著促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，并降低 B-RAF 和 K-RAS 誘導(dǎo)的肺癌小鼠的存活率，這也表明 ROS 阻止了這些動(dòng)物模型的腫瘤生長(zhǎng)。

因此，還需基于 ROS 在癌癥發(fā)展中的雙重作用，以促氧化劑和抗氧化劑為基礎(chǔ)開(kāi)發(fā)藥物，用于癌癥的預(yù)防和治療。

■ ROS 與年齡相關(guān)疾病
1956 年，Denham Harman 提出衰老的自由基學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為在代謝過(guò)程中不可避免地產(chǎn)生自由基 (如 ROS)，ROS 過(guò)多會(huì)導(dǎo)致 DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化損傷，這些氧化損傷的積累是引起衰老的原因。但隨后的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，高劑量的抗氧化劑對(duì)衰老或與年齡相關(guān)的疾病沒(méi)有影響，例如通過(guò)基因敲除導(dǎo)致抗氧化酶 MnSOD 和 Gpx-1 缺失的小鼠，其壽命并未縮短。因此，衰老的自由基理論面臨著挑戰(zhàn)。盡管如此，氧化應(yīng)激還是被認(rèn)為是衰老、心血管疾病和包括阿爾茲海默癥在內(nèi)的多種神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的重要因素。

圖 4. 氧化應(yīng)激和衰老和年齡相關(guān)疾病^{^[17]}

■ ROS 與心血管疾病

心肌細(xì)胞有大量的線(xiàn)粒體，它們更容易受到氧化損傷。另外，氧化應(yīng)激還可導(dǎo)致 eNOS 失調(diào)和血管內(nèi)皮功能障礙，這與其他涉及誘導(dǎo)線(xiàn)粒體功能障礙和誘導(dǎo)大分子損傷的 ROS 一起，參與了心血管疾病的發(fā)病和進(jìn)展，如動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭和外周動(dòng)脈疾病。研究表明，在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，NADPH 氧化酶基因 (Nox1 和 Nox2) 缺失或 p47phox 缺失導(dǎo)致 ROS 生成顯著降低，動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)降低。

■ ROS 與神經(jīng)退行性疾病

衰老被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，衰老過(guò)程中累積的氧化損傷是神經(jīng)系統(tǒng)惡化的主要原因。線(xiàn)粒體功能喪失，金屬穩(wěn)態(tài)改變，不活躍的氧化防御機(jī)制等會(huì)直接影響神經(jīng)元的突觸活動(dòng)和神經(jīng)傳遞，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。此外，受 ROS 影響的靶標(biāo)包括細(xì)胞核和線(xiàn)粒體 DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、鈣穩(wěn)態(tài)、線(xiàn)粒體動(dòng)力學(xué)和功能、細(xì)胞結(jié)構(gòu)、受體運(yùn)輸和內(nèi)吞作用以及能量穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞代謝異常會(huì)影響淀粉樣 β (Aβ) 和過(guò)度磷酸化 Tau 蛋白的產(chǎn)生和積累，這兩種蛋白反過(guò)來(lái)又加重線(xiàn)粒體功能障礙和 ROS 的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)。

圖 5. 遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素促進(jìn)晚發(fā)型散發(fā)性阿爾茨海默病的發(fā)展^{^[19]}

總結(jié)：

盡管臨床證據(jù)表明抗氧化劑在疾病中的效果并不明顯，但并不能說(shuō)明抗氧化劑的開(kāi)發(fā)是無(wú)用的。

一、由于 ROS 具有的雙重功能，因此針對(duì)體內(nèi)總 ROS 的策略可能無(wú)法產(chǎn)生效果。一方面，ROS 產(chǎn)生過(guò)度導(dǎo)致癌癥以及與年齡有關(guān)的慢性病和神經(jīng)退行性疾病。另一方面，在一系列重要的氧化還原依賴(lài)性信號(hào)通路中，ROS、過(guò)氧化氫等也作為的信號(hào)分子發(fā)揮作用，這些通路對(duì)機(jī)體的生存至關(guān)重要。因此，嚴(yán)格控制 ROS 生成水平的氧化還原穩(wěn)態(tài)，對(duì)于保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激并同時(shí)維持相關(guān)信號(hào)通路至關(guān)重要。換言之，了解在疾病的不同階段中 ROS 的作用，對(duì)開(kāi)發(fā)針對(duì) ROS 產(chǎn)生/清除的治療方法極其重要。

二、ROS 只代表了一些疾病的主要原因，但并非是唯一的原因，例如 ROS 與其他通路相互作用，相互串?dāng)_。因此，還需要將更多的關(guān)鍵點(diǎn)考慮在內(nèi)，通過(guò) ROS 誘導(dǎo)劑 (或抗氧化劑) 與其他藥物組合使用來(lái)預(yù)防或者治療這些疾病。

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Antioxidants Compound Library

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Elesclomol

氧化應(yīng)激/ROS 誘導(dǎo)劑，可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，具有抗腫瘤活性。

2-Methoxyestradiol

有效的超氧化物歧化酶 (SOD) 抑制劑和 ROS 生成劑，可誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化細(xì)胞系 HEK293、癌細(xì)胞系 U87 和 HeLa 的自噬。

Acetylcysteine

抗氧化劑，能降低內(nèi)源性氧化水平，保護(hù)細(xì)胞免受多種促氧化損傷。

Resveratrol

通過(guò)上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶 (eNOS) 的表達(dá)，刺激 eNOS 酶活性，防止 eNOS 解偶聯(lián)，從而增加一氧化氮 (NO) 的產(chǎn)生；可以抑制內(nèi)皮素-1 的合成，降低內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激。

Dimethyl fumarate

具有口服活性且可透過(guò)血腦屏障的 Nrf2 激活劑，可誘導(dǎo)抗氧化劑基因表達(dá)上調(diào)；通過(guò)消耗谷胱甘肽 (GSH)、增加 ROS 和激活 MAPKs 的機(jī)制誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞壞死。

Curcumin

天然酚類(lèi)化合物，是乙酰轉(zhuǎn)移酶 p300/CREB 結(jié)合蛋白特異性抑制劑；具有抗炎、抗氧化、抗增殖和抗血管生成等多種藥理作用。

β-Carotene

屬于類(lèi)胡蘿卜素化合物，是天然存在的維生素 A 前體；可作為抗氧化劑或者促氧化劑，調(diào)節(jié)自由基產(chǎn)生和反應(yīng)，這取決于它的內(nèi)在特性以及它所作用的生物環(huán)境的氧化還原電位。

Octyl gallate

一種食品添加劑，具有抗菌、抗氧化作用。

Vitamin C

天然有機(jī)物，具有抗氧化活性，能保護(hù)細(xì)胞成分免受自由基的損害。

Vitamin E

屬于天然存在的維生素 E，是一種有效的脂溶性抗氧化劑。

MCE 的所有產(chǎn)品僅用作科學(xué)研究或藥證申報(bào)，我們不為任何個(gè)人用途提供產(chǎn)品和服務(wù)

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