幾種 Wnt 信號通路介紹

瀏覽次數(shù)：2345　發(fā)布日期：2021-10-13　來源：MedChemExpress

Wnt 信號通路是一種古老的、進化上保守的通路。其中，Wnt 蛋白屬于分泌的糖蛋白，可與卷曲蛋白 (Frizzled) 家族的受體，如與脂蛋白受體相關(guān)的蛋白 5/6 (LRP5/6)，Ror2 和 Ryk 相互作用，導(dǎo)致各種細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)激活，這些信號傳導(dǎo)級聯(lián)可以交叉連接或獨立發(fā)揮作用，調(diào)節(jié)多種多樣的過程，包括細胞增殖，分化，遷移，極性和不對稱細胞分裂以及與干細胞更新有關(guān)。因此，Wnt 途徑的突變往往與人類出生缺陷、癌癥以及其他疾病有關(guān)。

細胞外 Wnt 信號刺激會引起幾種細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)，包括 Wnt/β-catenin 依賴 (經(jīng)典) 途徑和 β-catenin 獨立 (非經(jīng)典) 途徑，后者又可進一步分為平面細胞極性 (PCP) 和 Wnt/Ca²⁺途徑。

β-catenin 依賴 (經(jīng)典) 信號途徑

Wnt/β-catenin 經(jīng)典途徑的標志是粘附連接相關(guān)蛋白 β-catenin 向細胞核的積累和易位。在沒有 Wnt 信號時，細胞質(zhì) β-catenin 被 β-catenin 破壞復(fù)合物降解，破壞復(fù)合物含有支架蛋白 Axin，APC，GSK3β，CK1。YAP/TAZ 也可以與這種復(fù)合物締合 (對募集 β-TrCP E3 泛素連接酶必不可少)。具體為：CK1 和 GSK-3β 在該復(fù)合物中對 β-catenin 磷酸化，從而導(dǎo)致被 β-TrCP E3 連接酶泛素化，并被 26S 蛋白酶體降解。同時，TCF 與 Groucho 的結(jié)合抑制了 Wnt 靶基因。

在有 Wnt 信號時 (如 Wnt1, Wnt3a, Wnt8)，Wnt 與由 Frizzled 受體和 LRP5/6 組成的受體復(fù)合物的結(jié)合引發(fā)一系列事件，從而靶向破壞 β-catenin 所需的 APC/Axin/GSK3 復(fù)合物。具體為：Frizzled 募集的 Dishevelled (Dsh/Dvl) 導(dǎo)致 LRP5/6 磷酸化 (磷酸化由激酶 GSK3 和 CK1γ 介導(dǎo))。磷酸化的 LRP5/6 將 Axin 募集到膜上，破壞復(fù)合物分解，從而導(dǎo)致細胞質(zhì)中 β-catenin 的穩(wěn)定和積累。隨后，β-catenin 蛋白易位至細胞核，通過取代 TLE/Groucho 復(fù)合物并募集組蛋白修飾共激活物 (如 CBP/p300，BRG1，BCL9 和 Pygo) 與 LEF 和 TCF 蛋白形成活性復(fù)合物，調(diào)節(jié)靶基因的表達。

典型的 Wnt 信號的激活可以被一些 Wnt 蛋白抑制劑抑制，如 sFRP，Dkk，WIF，Wise/SOST，Cerberus，Tiki1 等，它們的共同特征是通過阻止配體-受體相互作用或 Wnt 受體成熟來拮抗 Wnt 信號傳導(dǎo)。而 Wnt 信號通路也會被 R-spondin 家族蛋白和 Norrin 蛋白激活。另外，其下游途徑的激活也可以被抑制，例如 TAK1-NLK 阻斷了 β-catenin 誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性。Hippo 途徑也可通過 TAZ 抑制 Wnt 信號傳導(dǎo)，具體為 TAZ 通過抑制 CK1δ/β 介導(dǎo)的 DVl 磷酸化來限制 Wnt 信號傳導(dǎo)。

Fig. 1 典型和非典型 Wnt 信號通路圖

非經(jīng)典平面細胞極性 (PCP) 途徑

在 PCP 信號傳導(dǎo)途徑中，Wnt 配體 (如 Wnt5a，Wnt11) 與 Frizzled 受體或其共受體(如 ROR-Frizzled) 結(jié)合從而引發(fā)級聯(lián)反應(yīng)。結(jié)合后的受體會募集并激活的 Dvl 蛋白，Dvl 通過 Daam1 介導(dǎo) Rho 的激活，Rho 的激活又激活 Rho 激酶 (ROCK)。Dvl 還介導(dǎo)了Rac 的激活，從而激活了 JNK。這些導(dǎo)致細胞骨架的重排和/或轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，如 ATF2。另外，Daam1 還可通過肌動蛋白結(jié)合蛋白 Profilin 介導(dǎo)肌動蛋白聚合。PCP 和β-catenin 依賴的 Wnt 信號可以互相拮抗，抑制一個通常會上調(diào)另一個。如，優(yōu)先激活 PCP 信號的 Wnt5a 會競爭并抑制 Wnt3a 與 Frizzled 2 的結(jié)合，從而抑制了 β-catenin 依賴性途徑。

非經(jīng)典 Wnt/Ca²⁺途徑

該途徑是由 Frizzled 介導(dǎo)的，通過 G 蛋白激活來激活 Dvl。Dvl 激活磷酸二酯酶 PDE，后者抑制 PKG (阻斷未刺激細胞的 Ca²⁺釋放)，從而使 Ca²⁺ 水平增加。Dvl 還通過 PLC 激活 IP3，IP3 觸發(fā) Ca²⁺ 從細胞內(nèi)釋放并激活觸發(fā)細胞內(nèi)儲存的 Ca²⁺ 釋放，也會導(dǎo)致 Ca²⁺ 水平增加。誘導(dǎo)的鈣離子通量可以激活第二信使，如蛋白激酶 C (PKC)，鈣調(diào)蛋白依賴性激酶 II (CamKII) 或鈣依賴性磷酸酶鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶 (Calcineurin, CaN)。另外，CamKII 激活的 TAK-NLK 可通過 TCF 拮抗 Wnt/β-catenin 信號傳導(dǎo)。而活化的 Calcineurin 可以使活化的 T 細胞核因子 (NFAT) 去磷酸化，促進 NFAT 進入細胞核，激活其靶基因。同時，PKC 成員可以激活小 GTPase Cdc42，后者又可以進入 PCP 途徑。

Wnt抑制劑/激動劑

Salinomycin
Salinomycin，一種離子載體抗生素，同時也是 Wnt/β-catenin 信號的抑制劑。Salinomycin 作用于 Wnt/Fzd/LRP 復(fù)合物，阻斷 Wnt 誘導(dǎo)的 LRP6 磷酸化，導(dǎo)致 Wnt 共受體 LRP6 蛋白降解。Salinomycin 具有較強的抗癌活性，可選擇性抑制人腫瘤干細胞。

IWP-2
IWP-2 是 Wnt 加工和分泌的抑制劑，靶向膜結(jié)合 O- �；D(zhuǎn)移酶 porcupine (Porcn)，Porcn 是膜結(jié)合的 O-�；D(zhuǎn)移酶 (MBOAT) 家族的成員，可在 Wnt 蛋白上添加棕櫚�；�，這對于其信號傳遞能力至關(guān)重要，并且是 Wnt 分泌所必需的。IWP-2 阻止 Wnt 配體棕櫚糖基化阻斷以及 Wnt 蛋白的分泌，從而抑制下游 Wnt 信號傳導(dǎo)。

XAV939
XAV939 是一種細胞可穿透性的 Wnt/β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，通過抑制聚 ADP-核糖基化酶 tankyrase1 和 tankyrase 2 來穩(wěn)定破壞復(fù)合物成分 Axin，從而刺激 β-catenin 降解。

SKL2001
SKL2001 是一種通過增加 β-catenin 的穩(wěn)定性來激活 Wnt 信號傳導(dǎo)的特異的 Wnt/β-catenin 激動劑。SKL2001 與 Axin 競爭性地與 β-catenin 的結(jié)合，破壞 Axin/β-catenin 的相互作用，從而破壞 CK1 和 GSK-3β 介導(dǎo)的 Ser33/37/ Thr41 和 Ser45 處 β-catenin 的磷酸化，進而增加 β-catenin 的穩(wěn)定性，確保其不被蛋白酶體降解。CK1 和 GSK-3β 酶活性不受 SKL2001 影響 (如下圖)。

Fig. 2 SKL2001 作用機制圖

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