UGDH通過增加SNAI1 mRNA的穩(wěn)定性促進腫瘤轉移
UDP-glucoseaccelerates SNAI1 mRNA decay and impairs lung cancer metastasis.
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癌癥轉移是腫瘤發(fā)病率和死亡率的主要原因，占癌癥相關死亡的 95%。癌細胞經常重新調整它們的新陳代謝來有效地支持細胞增殖和存活。然而，在很大程度上，腫瘤的這些代謝變化是否以及如何促進腫瘤細胞的遷移仍不清楚。UDP-glucose6-dehydrogenase ((UGDH)是糖醛酸途徑中的關鍵酶，將糖醛酸轉化為糖醛酸。研究發(fā)現，EGFR 激活后，UGDH 在人肺癌細胞中被酪氨酸 473 磷酸化。磷酸化的 UGDH 與 Hu 抗原 R (HuR)相互作用，將 UGDH-葡萄糖轉化為 UGDH -葡萄糖醛酸，減弱了UGDH -葡萄糖介導的抑制 HuR 與 SNAI1 mRNA 的結合，從而增強了 SNAI1 mRNA的穩(wěn)定性。增強 SNAL 的表達啟動了上皮-間質間的轉化，因此促進了腫瘤細胞的遷移和肺癌的轉移。此外，UGDH 在酪氨酸 473 位點的磷酸化與肺癌轉移復發(fā)和預后不良有關。研究人員的研究顯示 UDP-葡萄糖在肺癌轉移中的抑癌作用，揭示了 UGDH 通過增加 SNAI1 mRNA 的穩(wěn)定性促進腫瘤轉移的機制。
UDP-glucose6-dehydrogenase (UGDH) is a key enzyme in the uronic acid pathway, and converts UDP-glucose to UDP-glucuronic acid. Afteractivation of EGFR, UGDH is phosphorylated at tyrosine 473 in human lung cancer cells. Phosphorylated UGDH interacts with Hu antigen R and converts UDP-glucose to UDP-glucuronic acid, which attenuates the UDP-glucose-mediated inhibition of the association of HuR with SNAI1 mRNAand therefore enhances the stability of SNAI1 mRNA. Increase dproduction of SNAIL initiates the epithelial–mesenchyme transition, thus promoting the migration of tumor cells and lung cancer metastasis. Researchers’findings reveal a tumor-suppressive role of UDP-glucose in lung cancer metastasis and uncover a mechanism by which UGDH promotes tumor metastasis by increasing the stability of SNAI1 mRNA.
IRE1α-XBP1 signaling in leukocytes controls prostaglandin biosynthesis and pain.
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IRE1α-XBP1信號維持內質網（ER）穩(wěn)態(tài)，控制免疫代謝。，在白細胞中的 IRE1α-XBP1 激活的生理結果還不得而知。IRE1α 缺乏減弱了對激活的骨髓細胞中的前列腺素-內過氧化物合酶 2（Ptgs2/Cox-2）和前列腺素 E 合酶（Ptges/mPGES-1）的正常誘導。這反過來降低了骨髓細胞產生包括促疼痛脂質介質 PGE2 在內的多種前列腺素的能力。在通過 IRE1α 激活后，轉錄因子 XBP1 的功能形式與人PTGS2和PTGES基因結合，從而直接誘導它們的表達并實現穩(wěn)健的 PGE2 產生。白細胞中 IRE1α 或 XBP1 的選擇性喪失降低在遭受促炎性刺激信號攻擊時體內的 PGE2 生物合成，并且降低PGE2依賴性的內臟疼痛模型和術后疼痛模型中的疼痛相關行為。通過使用小分子抑制劑阻斷IRE1α 激活在所評估的這兩種疼痛模型中引起類似的鎮(zhèn)痛作用。
這項研究證實 UPR 中的 IRE1α–XBP1 軸通過促進 Cox-2 和 mPGES-1 的表達，作為骨髓免疫細胞中類花生酸代謝和前列腺素合成的一種關鍵介質發(fā)揮作用。這些研究人員確定通過遺傳手段或藥物移除這種信號通路可減少小鼠中的疼痛相關行為。調節(jié)IRE1α–XBP1 信號轉導可能有助于誘導更好的鎮(zhèn)痛作用，目的是改善疼痛治療和減少 opioid 藥物的使用。
Researchers found that induciblebiosynthesis of prostaglandins, including the pro-algesic mediatorprostaglandin E2 (PGE2), was decreased in myeloid cells that lack IRE1α or XBP1 but not other ER stress sensors. Functional XBP1 transactivatedthe human PTGS2 and PTGES genes to enableoptimal PGE2 production. Mice that lack IRE1α-XBP1 in leukocytes, orthat were treated with IRE1α inhibitors, demonstrated reduced pain behaviors in PGE2-dependent models of pain. Thus, IRE1α-XBP1 is a mediator of prostaglandin biosynthesis and a potential target to control pain.
BACH1 Stabilization by Antioxidants Stimulates Lung Cancer Metastasis.
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為了使腫瘤有效地進展，癌細胞必須克服氧化應激障礙。雖然膳食中添加抗氧化劑或 NRF2 激活內源性抗氧化劑可以降低氧化應激，促進早期肺腫瘤的進展，但對其對肺癌轉移的影響知之甚少。研究人員研究表明，長期補充抗氧化劑半胱氨酸和維生素 E 促進 kras 驅動的肺癌轉移�？寡趸瘎┩ㄟ^降低游離血紅素水平和穩(wěn)定轉錄因子 BACH1 來刺激轉移。BACH1 激活己糖激酶 2 和 Gapdh 的轉錄，增加葡萄糖攝取、糖酵解率和乳酸分泌，從而刺激小鼠和人類肺癌細胞糖酵解依賴型轉移。靶向 BACH1 正�；墙徒猓A防抗氧化劑誘導的轉移，同時在缺乏抗氧化劑的條件下，增加內源性 BACH1 表達刺激糖酵解，促進轉移。因此，研究人員得出結論 BACH1 刺激糖酵解依賴型的肺癌轉移，而 BACH1 是在氧化應激降低的條件下被激活的。
Researchers show thatlong-term supplementation with the antioxidants N-acetylcysteine and vitaminE promotes KRAS-driven lung cancer metastasis. The antioxidants stimulatemetastasis by reducing levels of free heme and stabilizing the transcriptionfactor BACH1. BACH1 activates transcription of Hexokinase 2 and Gapdh andincreases glucose uptake, glycolysis rates, and lactate secretion, therebystimulating glycolysis-dependent metastasis of mouse and human lung cancercells. Targeting BACH1 normalized glycolysis and prevented antioxidant-inducedmetastasis, while increasing endogenous BACH1 expression stimulated glycolysisand promoted metastasis, also in the absence of antioxidants. They conclude that BACH1 stimulates glycolysis-dependent lung cancer metastasis and that BACH1 is activated under conditions of reduced oxidative stress.
