選擇性降低TNF細胞毒性閾值可增加腫瘤對免疫療法的易感性

Figure 1. 降低 TNF 細胞毒性的閾值，可增強腫瘤對免疫治療的原理圖
 

Figure 2. 本文的四大亮點
 

首先， 研究人員期望在臨床樣本中找到 T-cell 來源的 TNF 對于腫瘤患者的潛在影響。他們利用癌癥基因組圖譜（TCGA）分析的方式，并沒有發(fā)現(xiàn) TNF 的表達與患者生存之間的存在必然的聯(lián)系。這一結(jié)果使得研究人員推測，ICB 反應(yīng)后 TNF 水平的升高驅(qū)動了腫瘤細胞毒性。經(jīng)過一系列的研究數(shù)據(jù)表明， 在 ICB 反應(yīng)型腫瘤中，TNF起著關(guān)鍵的作用。由于 TNF 表達隨著 ICB 的應(yīng)答而升高， 這為了 TNF 通路的免疫治療奠定了基礎(chǔ)， 其最終會導(dǎo)致 ICB 應(yīng)答的降低。

Figure 3.Important Role for TNF in ICB-RespondingTumors but Notin Untreated Tumors

那么，對于以上的這些結(jié)果的另一層含義是，在未經(jīng)治療的腫瘤和對 ICB 無反應(yīng)的腫瘤中，TNF 的含量較低，不足以發(fā)揮有意義的抗腫瘤活性。因此，研究人員考慮到，如果腫瘤在基本情況下易受 T 細胞消除的影響， 那么降低 TNF 反應(yīng)的閾值即可實現(xiàn)其的抗腫瘤活性  。利用 CRISPR/CAS9 的優(yōu)勢， 滅活腫瘤細胞內(nèi)的 TNF 信號通路，這可以實現(xiàn)。因此，他們發(fā)現(xiàn)其中 TRAF2 的失活可降低 TNF 細胞毒性的閾值。

隨后，研究人員還做了一系列的實驗，研究 TRAF2 對于 免疫系統(tǒng)的影響，尤其是 T 細胞的影響。根據(jù)實驗結(jié)果，得出結(jié)論，TRAF2 的失活重新引導(dǎo) TNF 信號通路，從而有利于 RIPK1-dependent 細胞的死亡，進而讓 T 細胞更有效地殺死腫瘤細胞。
 

Figure 4. TRAF2 Targeting Poises Cells to Undergo RIPK1-Dependent Cell Death in Response to T Cell-Derived TNF
 

最后研究人員，研究了 TRAF2 突變在腫瘤病人中的變化。通過觀察表明，攜帶 T 細胞致敏 TRAF2 突變的腫瘤處于免疫編輯（CRISPR/CAS 9）壓力下，TRAF2 是調(diào)節(jié)腫瘤患者對 T 細胞攻擊反應(yīng)的關(guān)鍵信號節(jié)點。
 

Figure 5. TRAF2 Mutations in Patients'Tumors Conferring T Cell Resistance

原文鏈接

Cell. 2019 Jul 9. pii: S0092-8674(19)30677-4. doi: 10.1016/j.cell.2019.06.014.

相關(guān)產(chǎn)品：
Birinapant：
Birinapant (TL32711) 是一種二價 Smac 模擬物， 是 XIAP 和 cIAP1 的強效拮抗劑，Kd 值分別為 45 nM和小于 1 nM。Birinapant (TL32711) 優(yōu)先靶向 TRAF2 相關(guān)的 cIAP1 和 cIAP2，隨后抑制 TNF 誘導(dǎo)的 NF-κB 活化。

TNF Receptor 相關(guān)產(chǎn)品
Shikonin：
Shikonin e是中草藥紫草的主要成分。Shikonin 顯示出各種生物活性，包括抑制 TNF-α，NF-κB，HIV-1。

TIC10：
TIC10 是一種有效，有口服活性，穩(wěn)定的 TRAIL 誘導(dǎo)劑，其通過抑制 Akt 和 ERK 起作用，從而激活 Foxo3a 并顯著誘導(dǎo)細胞表面 TRAIL。

Adalimumab
Adalimumab 是一種人源的單克隆 IgG1 抗體，靶向腫瘤壞死因子α (TNF-α)。