南非醉茄來源的天然產(chǎn)物的成分和作用
圖 1. 南非醉茄 (Withania Somnifera) 的多種藥理活性[2]
到目前為止，大約有超過 12 種生物堿和 40 多種甾體內(nèi)脂類化合物從南非醉茄中被分離出來 。其中，醉茄內(nèi)脂 (Withanolides) 因其廣泛的藥理活性 (抗腫瘤、抗菌、抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性等) 受到關(guān)注。
醉茄內(nèi)脂為天然的具有 28 個碳原子的甾體類化合物，具有麥角甾烷的骨架結(jié)構(gòu)，根據(jù) C-17 側(cè)鏈的不同，可將 Withanolides 分為 2 種類型 (Type A 和 Type B) (圖 2)，大部分 Withanolides 屬于 Type A 結(jié)構(gòu)類型。有研究表明，Withanolides 的結(jié)構(gòu)和活性之間存在一定的構(gòu)效關(guān)系，如 A 環(huán)的 α，β-不飽和酮結(jié)構(gòu) (左) 和 B 環(huán)的 5β，6β-環(huán)氧基團(tuán) (右) 為其發(fā)揮抗腫瘤活性的必需基團(tuán)。
圖 2. 醉茄內(nèi)脂 (Withanolides) 不同活性的必需結(jié)構(gòu)基團(tuán)[4]
神經(jīng)退行性疾病的特點(diǎn)是進(jìn)行性神經(jīng)元損傷和神經(jīng)元喪失，影響行為和認(rèn)知，嚴(yán)重妨礙日常生活。南非醉茄 通過多種機(jī)制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。
研究發(fā)現(xiàn)，從南非醉茄中分離得到的醉茄素 A (Withaferin A) 表現(xiàn)出較好的神經(jīng)保護(hù)作用，并且能促進(jìn)自噬和泛素-蛋白酶體通路 (UPS) 的功能 (圖 3b-c)。鄭瑞茂團(tuán)隊等人發(fā)現(xiàn) Withaferin A 在 MPTP 誘導(dǎo)的帕金森小鼠中具有防止多巴胺神經(jīng)元缺失，緩解酪氨酸羥化酶 (TH) 和多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (DAT) 的減少的作用 (圖 3d)，并且確定了 DJ1，Nrf2 和 STING 為該化合物抗帕金森作用的主要靶點(diǎn) (圖 3e)。
圖 3. Withaferin A 對 MPTP 誘導(dǎo)PD小鼠模型的神經(jīng)保護(hù)作用[9]
研究表明，南非醉茄的根、莖、葉提取物都有一定的抗癌作用，其化學(xué)成分 Withaferin A，Withanolide D，Withalongolide A 及其類似物也被發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性。
其中 Withaferin A 的抗癌作用得到廣泛研究，其作用機(jī)制也是十分復(fù)雜的 (圖 4)，作用靶點(diǎn)眾多可能也是 Withaferin A 用于癌癥治療的一個潛在優(yōu)勢，畢竟單靶點(diǎn)藥物容易導(dǎo)致逃逸途徑或引發(fā)治療耐藥性和疾病復(fù)發(fā)，而 Withaferin A 同時靶向多個通路和靶點(diǎn)可能通過預(yù)防或克服耐藥性來改善患者的治療結(jié)果。
圖 4. Withaferin A在各種癌癥及其相關(guān)蛋白調(diào)控/失調(diào)的信號網(wǎng)絡(luò)中的作用[10]
抗 SARS-CoV-2 作用
由 SARS-CoV-2 冠狀病毒引起的新冠肺炎已經(jīng)成為全球流行的傳染性疾病，尋找積極有效的治療藥物成為當(dāng)務(wù)之急。Jaspreet 等發(fā)現(xiàn)醉茄內(nèi)脂 (Withaferin-A and Withanone) 具有抑制 SARS-CoV-2 宿主細(xì)胞 TMPRSS2 受體和蛋白酶的潛能。他們通過對 9 種醉茄內(nèi)脂類化合物進(jìn)行大量的計算和實驗分析，發(fā)現(xiàn)在體外實驗中，醉茄內(nèi)脂處理的細(xì)胞的 TMPRSS2 受體表達(dá)下調(diào) (圖 5c)，并且 SARS-CoV-2 的復(fù)制被抑制 (IC50 =0.01 μM) (圖 5e)。
除了上述的神經(jīng)保護(hù)和抗癌等活性，Yangliu Xia 等發(fā)現(xiàn) Withaferin-A 通過靶向巨噬細(xì)胞和 NLRP3 能夠減輕爆發(fā)性肝炎。
綜上所述，南非醉茄的提取物以及其化學(xué)成分具有廣泛的藥理活性，醉茄內(nèi)脂類 (withanolides) 化合物為其主要活性成分，尤其以其中 Withaferin-A 的活性研究最多也最突出，其神經(jīng)保護(hù)活性以及抗癌活性具有一定的研究和應(yīng)用前景。
當(dāng)然，其作用的信號通路和靶點(diǎn)的多樣性也使得其機(jī)制研究變得更加復(fù)雜，實驗結(jié)果也不能代表臨床療效，南非醉茄的提取物以及其化學(xué)成分的研究應(yīng)用還需要經(jīng)過很長時間的研究。
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