nature文章分享:預(yù)測(cè)Omicron之后，COVID病毒進(jìn)化的下一步是什么？

臨近雙旦假期以及中國(guó)人一年一度最大的節(jié)日-春節(jié)，疫情的再度反彈亦繃緊了人們的心弦，全國(guó)各地陸續(xù)發(fā)現(xiàn)密集型傳播，浙江，內(nèi)蒙多地成疫情高風(fēng)險(xiǎn)地區(qū)。防疫工作絲毫不能松懈。

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圖1：德?tīng)査?amp;奧密克戎傳播分布

從圖中可以看出。目前世界上的主流毒株依舊是德?tīng)査��?1%），從世界分布來(lái)看，各大洲均有大量德?tīng)査�的感染人群，盡管奧密克戎的感染人數(shù)比較�。�9%），但是從發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在，僅僅過(guò)去一個(gè)月的時(shí)間，在各國(guó)提高警惕的情況下，依舊能有如此傳播，其感染力不可小覷。

圖2：新冠病毒何去何從

2021年12月7日，nature上刊登文章《Beyond Omicron: what’s next for COVID’s viral evolution》，隨著疫情從19年發(fā)現(xiàn)到20年年初加速走向大流行，進(jìn)化生物學(xué)家Jesse Bloom通過(guò)對(duì)SARS-CoV-2的演變觀測(cè)，作出與眾多病毒學(xué)家同樣的預(yù)測(cè)，這種新的病毒不會(huì)被根除，相反它會(huì)和已有的四種引起相對(duì)輕度感冒并在人類(lèi)中傳播數(shù)十年或更久時(shí)間的季節(jié)性冠狀病毒一樣，成為第五種在人類(lèi)中永久傳播的冠狀病毒。

Bloom任職于華盛頓州西雅圖市的癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center），他認(rèn)為新冠病毒SARS-CoV-2可能會(huì)與現(xiàn)有冠狀病毒擁有相似的演變及大流行的趨勢(shì)圖。但是人們對(duì)這些病毒如何起源及發(fā)展知之甚少，似乎一夜之間，它就出現(xiàn)在大眾視野中，然后廣泛傳播開(kāi)。

Bloom針對(duì)一個(gè)季節(jié)性冠狀病毒229E進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)80年代的血液樣本含有高水平的感染阻斷抗體，可對(duì)抗1984年版本的229E。但他們中和1990年代版本的病毒的能力要小得多。它們對(duì)2000年代和2010年代的229E變體的效果更差。1990年代的血液樣本也是如此：人們對(duì)剛過(guò)去的病毒有免疫力，但對(duì)未來(lái)的病毒沒(méi)有免疫力，這表明病毒正在進(jìn)化以逃避免疫力。通過(guò)這兩年對(duì)SARS-CoV-2的觀察，Bloom認(rèn)為，新冠病毒與229E有明顯的相似之處，Omicron和Delta等變異攜帶的突變會(huì)削弱針對(duì)過(guò)去版本的SARS-CoV-2的抗體的效力。地球上大部分地區(qū)的人們感染新冠毒株，推動(dòng)這種"抗原變化"的力量可能會(huì)變得更加強(qiáng)大。當(dāng)前研究人員正在競(jìng)相表征高度突變的Omicron變體。它在南非的迅速崛起表明，它或許已經(jīng)找到了一種逃避人類(lèi)免疫力的方法。

SARS-CoV-2在未來(lái)幾個(gè)月和幾年內(nèi)如何演變，將決定這場(chǎng)全球危機(jī)的結(jié)束是什么樣子—病毒是演變成另一種普通感冒，還是變成更具威脅性的東西，如流感或更糟。當(dāng)前已經(jīng)提供了近80億劑疫苗的全球疫苗接種運(yùn)動(dòng)正在改變病毒的進(jìn)化格局，目前尚不清楚該病毒將如何應(yīng)對(duì)疫苗的挑戰(zhàn)。與此同時(shí)，一些國(guó)家解除了控制病毒傳播的限制，也增加SARS-CoV-2實(shí)現(xiàn)重大進(jìn)化飛躍的機(jī)會(huì)。

科學(xué)家們正在尋找，通過(guò)探索其他病原體的線(xiàn)索進(jìn)而預(yù)測(cè)新冠病毒下一步行動(dòng)的方法。他們正在跟蹤迄今為止已出現(xiàn)的變異以及分析突變帶來(lái)的影響，同時(shí)關(guān)注新的變異。他們預(yù)計(jì)SARS-CoV-2最終會(huì)以更可預(yù)測(cè)的方式進(jìn)化，并變得像其他呼吸道病毒一樣。然而這種轉(zhuǎn)變何時(shí)發(fā)生，以及它可能類(lèi)似于哪種感染尚不清楚。

早期發(fā)現(xiàn)

追蹤SARS-CoV-2進(jìn)化的科學(xué)家正在尋找該病毒的兩大類(lèi)變化。一種使其更具傳染性，例如通過(guò)更快地復(fù)制，使其更容易通過(guò)咳嗽，打噴嚏或者喘息傳播。另一個(gè)使它能夠克服宿主的免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。當(dāng)病毒首次在新宿主中傳播時(shí)，缺乏預(yù)先存在的免疫力意味著逃避免疫力幾乎沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。因此，第一個(gè)新病毒的產(chǎn)生，往往是通過(guò)增強(qiáng)傳染性或傳播性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

倫敦帝國(guó)理工學(xué)院病毒學(xué)家Wendy Barclay：我完全期待這種新型冠狀病毒會(huì)以有意義的方式適應(yīng)人類(lèi)，這可能意味著它將增加傳播性。

大流行早期的基因組測(cè)序顯示，病毒多樣化，每個(gè)月大概只有兩個(gè)殘基發(fā)生突變。這種變化率大約是流感的一半，艾滋病毒的四分之一，這要?dú)w功于冠狀病毒具有的糾錯(cuò)酶，這種酶在其他RNA病毒中很少見(jiàn)。但這些早期變化似乎很少對(duì)SARS-CoV-2的行為產(chǎn)生任何影響。

加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家Sarah Otto：“在編碼病毒刺突蛋白（負(fù)責(zé)識(shí)別和穿透宿主細(xì)胞的蛋白）的基因中，一種名為D614G的早期突變似乎提供了輕微的傳播性提升，但這一研究與研究人員后來(lái)觀察到的變異Delta和Alpha的傳播性飛躍完全不同”。同時(shí)，他也認(rèn)為，SARS-CoV-2在人類(lèi)中傳播，人體本身就包含各種可能的病毒，因此給SARS-CoV-2帶來(lái)更多進(jìn)化的可能，然后單一的突變并不會(huì)使病毒更具傳染性，大多數(shù)變化可能降低了傳播能力。

Alpha、Beta、Gamma毒株現(xiàn)世

倫敦大學(xué)學(xué)院的計(jì)算生物學(xué)家Francois Balloux認(rèn)為：在2020年底和2021年初，有跡象表明SARS-CoV-2已經(jīng)突變達(dá)到了一定的峰值。英國(guó)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種名為B.1.1.7的變體，其刺突蛋白中含有許多突變。"這有點(diǎn)不尋常，因?yàn)樗�似乎無(wú)處不在。隨后該突變體被命名為Alpha，它的傳播速度比早期普通毒株快上50%。大約在同一時(shí)間，南非的病毒獵人發(fā)現(xiàn)另一種名為B.1.351（現(xiàn)在稱(chēng)為Beta）的突變體與那里的第二波的感染相關(guān)聯(lián)。不久之后，追蹤到巴西的亞馬遜州出現(xiàn)了一種高度傳播的變體，現(xiàn)在稱(chēng)為Gamma伽馬毒株。

這三種"突變體"具有一些共同的突變，特別是在刺突蛋白的關(guān)鍵區(qū)域，這些區(qū)域參與識(shí)別病毒用于進(jìn)入細(xì)胞的宿主細(xì)胞ACE2受體。它們還攜帶與SARS-CoV-2中發(fā)現(xiàn)的突變相似或相同的突變，這些突變發(fā)生在免疫系統(tǒng)受損的人群中，其感染持續(xù)了數(shù)月。這導(dǎo)致研究人員推測(cè)，長(zhǎng)期感染可能允許病毒探索不同的突變組合，以找到成功的突變。只持續(xù)數(shù)天的典型感染提供的機(jī)會(huì)較少。

這三種變體在世界各地傳播，特別是Alpha，它引發(fā)了新的COVID-19感染浪潮，因?yàn)樗�在歐洲，北美，中東及其他地區(qū)占據(jù)主導(dǎo)地位。紐約市洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）的病毒學(xué)家保羅·比尼亞斯（Paul Bieniasz）認(rèn)為：“阿爾法突變的后代，似乎是這群人中最具傳染性的，它會(huì)獲得額外的突變，例如那些逃避免疫反應(yīng)的突變，以使其更容易傳播。"然而事實(shí)證明，并非如此。

Delta強(qiáng)勢(shì)崛起

印度馬哈拉施特拉邦2021年春季期間，一波兇猛的COVID-19襲擊了該國(guó)，隨后該病毒傳播達(dá)到英國(guó)，進(jìn)而迅速傳播，流行病學(xué)家確定它的傳播率比Alpha高出約60%，其傳染性時(shí)原始毒株的好幾倍，巴克萊：“Delta有點(diǎn)像是超級(jí)Alpha，并且病毒仍在尋找能適應(yīng)人類(lèi)且長(zhǎng)久存在的方法”。

巴克萊實(shí)驗(yàn)室和其他人的研究表明，Delta通過(guò)提高其在人與人之間傳播的能力，在適應(yīng)性方面取得了顯著進(jìn)展。與包括Alpha在內(nèi)的其他變體相比，Delta在感染個(gè)體的氣道中繁殖得更快，水平更高，可能超過(guò)對(duì)病毒的初始免疫反應(yīng)。

其他已經(jīng)在人類(lèi)中廣泛流傳的冠狀病毒并沒(méi)有像SARS-CoV-2一樣，在過(guò)去兩年中，在傳染性方面實(shí)現(xiàn)飛躍。弗雷德·哈欽森（Fred Hutchinson）的進(jìn)化生物學(xué)家特雷弗·貝德福德（Trevor Bedford）表示，這種病毒必須平衡其在人們呼吸道中復(fù)制到高水平的能力，同時(shí)需要保持人體的健康足以感染新的宿主。Rambaut說(shuō)："病毒不想把某人放在床上，讓他們生病，以至于他們沒(méi)有遇到許多其他人，病毒傳播進(jìn)化的一種方法是可以少量附著在人們氣道中，但將維持更長(zhǎng)時(shí)間的感染，增加暴露于病毒的新宿主的數(shù)量。最終，在你能產(chǎn)生多少病毒和你引發(fā)免疫系統(tǒng)的速度之間會(huì)有權(quán)衡。通過(guò)低致病性，SARS-CoV-2可以確保其持續(xù)傳播。如果病毒以這種方式進(jìn)化，它可能會(huì)變得不那么嚴(yán)重，但結(jié)果遠(yuǎn)未確定。有一種假設(shè)是，更具傳染性的東西將變得不那么致死。然而，包括Alpha，Beta和Delta在內(nèi)的變異與住院率和死亡率的上升有關(guān)，可能是因?yàn)樗鼈冊(cè)谌藗兊臍獾乐性鲩L(zhǎng)到了非常高的水平。相信病毒進(jìn)化后變得更溫和的說(shuō)法似乎有點(diǎn)異想天開(kāi)，現(xiàn)實(shí)要復(fù)雜得多。

Omicron的出現(xiàn)

現(xiàn)在占全球COVID-19病例的絕大多數(shù)是Delta突變株。大多數(shù)研究人員預(yù)計(jì)，這些Delta譜系最終將成為最后的毒株。但Omicron的出現(xiàn)破壞了人們的預(yù)測(cè)。

"我們很多人都預(yù)測(cè)下一個(gè)奇怪的變體是Delta的子代"，英國(guó)牛津大學(xué)病毒進(jìn)化專(zhuān)家Aris Katzourakis說(shuō)。博茨瓦納和南非的團(tuán)隊(duì)在11月下旬發(fā)現(xiàn)了一種新的變異，盡管研究人員表示它不太可能起源于這兩個(gè)國(guó)家。衛(wèi)生官員將其與以南非豪登省為中心的快速增長(zhǎng)的疫情聯(lián)系起來(lái)。該變體包含大約30個(gè)突變位點(diǎn)，世界各地的科學(xué)家正在努力評(píng)估其構(gòu)成的威脅。

南非Omicron病例的迅速增加表明，新變體比Delta具有適應(yīng)性?xún)?yōu)勢(shì)。Omicron攜帶一些與Delta的高傳染性相關(guān)的突變。研究人員懷疑，Omicron的崛起可能主要是由于它能夠通過(guò)接種疫苗或先前的感染來(lái)感染對(duì)Delta免疫的人�？茖W(xué)家們對(duì)Omicron的了解仍然模糊不清，他們?nèi)匀恍枰獛字艿臅r(shí)間才能完全評(píng)估其性質(zhì)。但是，如果該變體正在傳播，說(shuō)明它能夠逃避免疫力，那么它是符合關(guān)于SARS-CoV-2進(jìn)化的理論預(yù)測(cè)的。

隨著SARS-CoV-2的傳染性開(kāi)始放緩，該病毒將不得不通過(guò)克服免疫反應(yīng)來(lái)保持其適應(yīng)性。例如，如果一個(gè)突變或一組突變使疫苗阻斷傳播的能力減半，這可能會(huì)大大增加人群中可用宿主的數(shù)量。這種進(jìn)化路徑，將帶領(lǐng)新冠病毒走向免疫逃避和感染性增加，在流感等已流行的呼吸道病毒中，這種現(xiàn)象很常見(jiàn)。倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)院的數(shù)學(xué)流行病學(xué)家Adam Kucharski說(shuō)：“病毒引起新流行病的最簡(jiǎn)單方法是隨著時(shí)間的推移逃避免疫力。這與我們?cè)诩竟?jié)性冠狀病毒中看到的情況類(lèi)似”。

與其他變體相比，Omicron含有更多的這些突變，特別是在識(shí)別宿主細(xì)胞的刺突蛋白區(qū)域。Bloom的初步分析表明，這些突變可能會(huì)使刺突蛋白的某些部分無(wú)法被疫苗和先前感染其他菌株產(chǎn)生的抗體識(shí)別。更多這些突變的影響仍需要實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)研究來(lái)充分了解。

德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jason McLellan說(shuō)：盡管Omicron的刺突蛋白存在大量突變，然而它依舊可以行使其主要功能，與ACE2受體蛋白相結(jié)合。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)室對(duì)突變株的測(cè)序已經(jīng)確定了刺突蛋白中大量的突變，這些突變削弱了由感染和疫苗接種引發(fā)的中和抗體的效力。攜帶這些突變的變異，如Beta，已經(jīng)削弱了疫苗的有效性。但它們并沒(méi)有消除疫苗注射所提供的保護(hù)，特別是對(duì)嚴(yán)重疾病的保護(hù)。

還有一種可能性是：人們反復(fù)暴露在不同版本的突變毒株下，通過(guò)感染不同的毒株，體內(nèi)產(chǎn)生新的抗體，同時(shí)借助疫苗接種，最終形成SARS-CoV-2難以克服的免疫屏障，進(jìn)而使得某些極個(gè)別患者體內(nèi)免疫逃逸的變異毒株很難逃脫絕大多數(shù)人的免疫反應(yīng)。Bloom說(shuō)，這些措施可能會(huì)減緩SARS-CoV-2對(duì)免疫力的逃避，但是不太可能阻止它。有明確的證據(jù)表明，一些躲避抗體的突變并不會(huì)帶來(lái)巨大的進(jìn)化成本，McLellan說(shuō)。"病毒將始終能夠使部分刺突蛋白發(fā)生變異。

也許SARS-CoV-2的未來(lái)突變進(jìn)化，仍然掌握在人類(lèi)手中。當(dāng)前疫苗仍然非常有效，盡可能多的接種疫苗，可以阻止病毒突變并帶來(lái)新一輪感染的可能。

Reference

Callaway E. Beyond Omicron: what's next for COVID's viral evolution. Nature. 2021 Dec;600(7888):204-207. doi: 10.1038/d41586-021-03619-8. PMID: 34876665.

（圖片來(lái)源：Nextstrain）