乙肝病毒相關(guān)原發(fā)性肝癌術(shù)后患者對(duì)核苷(酸)類似物預(yù)存耐藥變異的研究

近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)（患者預(yù)后不佳）和HBV再活動(dòng)有明確關(guān)系。HBV引起的原發(fā)性肝癌HCC惡性程度較高，根治性肝切除術(shù)是目前公認(rèn)的最主要的治療措施。

但HBV相關(guān)性HCC術(shù)后患者長(zhǎng)期預(yù)后仍然不佳，接受肝切除術(shù)后的患者，術(shù)后3年復(fù)發(fā)率高達(dá)50％，5年復(fù)發(fā)率高達(dá)65％，由于NAs選藥不當(dāng)及患者個(gè)體差異，應(yīng)答不佳和耐藥是目前抗病毒治療存在的主要難題。

HCC患者治療前后合理使用抗病毒藥物監(jiān)測(cè)耐藥情況成為顯著改善預(yù)后，提高生存率，減少無(wú)效治療的關(guān)鍵。

本文主要講述了將204例HBV相關(guān)的HCC術(shù)后患者分為預(yù)存耐藥組、NAs不耐藥組和未使用NAs組，研究了HBV相關(guān)性HCC術(shù)后患者在使用NAs前是否存在預(yù)存耐藥、預(yù)存耐藥對(duì)其預(yù)后是否產(chǎn)生影響。

研究結(jié)果主要從以下3個(gè)方面來(lái)給大家做一個(gè)簡(jiǎn)單解讀。

本篇文章中204例HBV相關(guān)性HCC術(shù)后患者，39例存在預(yù)存耐藥，預(yù)存耐藥率高達(dá)19.12％。耐藥位點(diǎn)主要集中在L180M、A181T/V、M204V/I、N236T等。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，耐藥位點(diǎn)的分布出現(xiàn)了明顯變化，耐藥情況更嚴(yán)峻，更多的患者出現(xiàn)一種藥物以上耐藥，5名患者出現(xiàn)了及LAM+LdT+ETV+FTC耐藥相關(guān)位點(diǎn)。

ETV作為強(qiáng)效抑制病毒、高耐藥屏障的藥物，因LAM與ETV存在交叉耐藥位點(diǎn)，在HCC患者術(shù)后的抗病毒治療中，仍然存在NAs耐藥。

39例預(yù)存耐藥患者中，21例預(yù)存耐藥組患者因用藥不當(dāng)，在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)出現(xiàn)并發(fā)癥或在試驗(yàn)結(jié)束前死亡。8例患者治療時(shí)選藥不當(dāng)，實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)合并腫瘤復(fù)發(fā)，肝衰竭，消化道出血等并發(fā)癥，另外4名患者同樣未合理用藥，雖未嚴(yán)重并發(fā)癥，但病程控制差，84.62%的(33/39)藥物選用不當(dāng)患者出現(xiàn)的死亡和并發(fā)癥令人惋惜。

僅有6例患者在治療前進(jìn)行耐藥檢測(cè)避開(kāi)耐藥藥物，病程控制良好無(wú)并發(fā)癥。

臨床結(jié)果表明，原發(fā)性肝癌患者治療前后的耐藥檢測(cè)對(duì)預(yù)后意義重大，不可或缺。

預(yù)存耐藥組與NAs不耐藥組、未使用NAs組相比，臨床表現(xiàn)，生化指標(biāo)及生存率均較差。預(yù)存耐藥組患者的AST中位數(shù)、Child—Pugh分?jǐn)?shù)中位數(shù)較NAs不耐藥組、未使用NAs組明顯升高。

在病毒控制方面，預(yù)存耐藥組患者HBV DNA的分布范圍及HBsAg滴度中位數(shù)高于其他兩組；預(yù)存耐藥組患者的總生存月份中位數(shù)、無(wú)瘤生存率和總生存率較NAs不耐藥組、未使用NAs組均顯著縮短。

因此，在術(shù)前腫瘤情況無(wú)明顯差異的情況下，出現(xiàn)NAs預(yù)存耐藥的患者因抗病毒藥物選用不恰當(dāng)，導(dǎo)致其肝功能、病毒控制較NAs不耐藥、未使用NAs的患者差，尤其是無(wú)瘤生存期及總生存期較其他兩組患者明顯縮短，影響了患者的預(yù)后。

結(jié)論：對(duì)于HBV相關(guān)性HCC術(shù)后的患者來(lái)說(shuō)，臨床醫(yī)生治療前后未進(jìn)行耐藥監(jiān)測(cè)，不恰當(dāng)?shù)倪x用NAs，可導(dǎo)致患者抗病毒治療效果不佳。這不但增加了疾病進(jìn)展、發(fā)生暴發(fā)性肝炎、肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，而且加大了后續(xù)治療的難度，更是直接影響了患者的腫瘤復(fù)發(fā)率以及生存期。

故對(duì)于HBV相關(guān)性HCC術(shù)后的患者來(lái)說(shuō)，在NAs治療之前檢測(cè)耐藥位點(diǎn)，長(zhǎng)期抗病毒治療時(shí)避免選用該類藥物，避免多重耐藥的產(chǎn)生、減少無(wú)效治療，極大可能有助于提高患者的生存率。

本文作者在對(duì)這204例的HBV相關(guān)性HCC患者術(shù)后情況分析之后，認(rèn)為HBV相關(guān)性HCC術(shù)后患者NAs治療前的預(yù)存耐藥檢測(cè)必不可少。

Ps：以上內(nèi)容僅代表本篇解讀文章的觀點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

《乙型肝炎病毒相關(guān)性原發(fā)性肝癌術(shù)后患者對(duì)核苷(酸)類似物預(yù)存耐藥變異的研究》，孫靜怡，賈蓓，黃文祥(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶市傳染病寄生蟲病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016)

文章通訊作者

賈蓓

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 感染科

主任醫(yī)師、教授、碩士生導(dǎo)師

1995年獲重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)士學(xué)位，1998年獲重慶醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位，2008年獲重慶醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位，2009年10月至2010年5月作為訪問(wèn)學(xué)者到美國(guó)費(fèi)城Wista Institute免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)腺病毒載體和疫苗開(kāi)發(fā)技術(shù)。

國(guó)家公派赴澳大利亞悉尼大學(xué)及美國(guó)Wistar研究所深造。擅長(zhǎng)各種肝病和感染性疾病的治療，特別是對(duì)抗菌藥物的臨床應(yīng)用，發(fā)熱，腹瀉，各類肝炎，脂肪肝，肝硬化等的診治有較豐富經(jīng)驗(yàn)。

現(xiàn)主持多項(xiàng)國(guó)家級(jí)、省市級(jí)重點(diǎn)科研課題研究，是國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專家，在國(guó)內(nèi)外核心期刊及SCI期刊發(fā)表論文20余篇，參編論著數(shù)部。曾獲“重慶市青年崗位能手”及“重慶市衛(wèi)生局科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)”。

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乙肝病毒耐藥和分型檢測(cè)（Sanger測(cè)序法）

 

• 檢測(cè)常見(jiàn)的YMDD突變M204V/I，也可以同時(shí)獲得RT逆轉(zhuǎn)錄區(qū)的其他多個(gè)耐藥突變位點(diǎn)，包括有文獻(xiàn)支持的A181V/T，N236T，I169T，L180M，T184A/G/S/I/L/F，S202G/I，M250V/L/I，V173L，A194T，對(duì)未知耐藥位點(diǎn)和發(fā)生變異的病毒有很好的臨床和科研參考價(jià)值
• 檢測(cè)六種主要乙肝藥物（拉米夫定，替比夫定，恩替卡韋，恩曲他濱，阿德福韋和替諾福韋）的耐藥以及乙肝病毒分型信息
• 分子診斷技術(shù)金標(biāo)準(zhǔn)，耐藥和分型一步到位
• 國(guó)內(nèi)唯一獲得CFDA的Sanger測(cè)序法的乙肝耐藥分析檢測(cè)
• CFDA注冊(cè)證：國(guó)食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2014第3401444號(hào)