Hedgehog 信號通路的異常激活與癌癥有關的幾種機制

Hh 信號通路分子包括 Hedgehog 配體 (SHH、DHH 和 IHH)、Ptch 受體 (Ptch-1 和 Ptch-2，跨膜蛋白)、Smoothened (SMO)、驅動蛋白 Kif7、蛋白激酶 A (PKA)、3 種 Gli 轉錄因子 Gli1/2/3 (Gli1 僅具轉錄激活因子作用，Gli2 和 Gli3 同時具有激活因子和抑制因子作用) 以及 Sufu (融合抑制因子，Hh 信號傳導的負調節(jié)因子)。
 
根據(jù) Hh 信號通路激活后是否依賴 Gli 蛋白發(fā)揮生物學效應，Hh 通路激活可以分為兩種不同的途徑：經典以及非典型信號途徑。
 
 
經典信號通路激活
 

在沒有 Hh 配體的情況下，Hh 受體如 Ptch-1，定位于初級纖毛，可以阻止 SMO 積累且抑制 SMO 活性。蛋白激酶，如 PKA、GSK3β 和 CK1α，磷酸化 GLI2 和 GLI3，導致蛋白體介導全長 Gli 裂解為截短形式 Gli2R、Gli3R，并作為 Hh 靶基因表達的阻遏物。此外，Sufu 通過與細胞質和細胞核中的 Gli 結合，充當該途徑的另一個負調節(jié)因子，防止 Hh 靶基因的激活。

 

在存在 Hh 配體 (如Shh) 的情況下，Hh 配體會與 Ptch-1結合后，Ptch-1 被內化 (Endocytosis)，解除對 Smo 的抑制，允許 SMO 的積累和激活，Hh 信號通過由 Kif7、Sufu 和全長 Gli 組成的細胞質蛋白復合物向 Smo 下游傳遞。Smo 移動到初級纖毛的頂端并向 Sufu 發(fā)出信號以釋放 Gli 激活劑 (GliA)。然后 GliA 遷移到細胞核并激活靶基因的表達。

 

圖 1. 經典信號通路激活^[8]
左：有 Hh 配體的通路激活 (ON-state)；右：無配體的情況 (OFF-state)
 
非典型信號通路激活
 

非經典的 Hh 信號轉導是指對 Hh 信號通路的一個或多個組成部分的信號反應，而不是上述 Hh-Ptch-Smo-Gli 經典通路。根據(jù)其調節(jié)機制，非典型 Hh 信號轉導主要分為三種類型：I 型、II 型和 III 型。

 

I 型由 Ptch 介導的信號轉導：包括 IA 型 (Ptch 通過募集促凋亡因子如 caspase-9, DRAL, TUCAN 介導細胞凋亡) 和 IB 型 (Ptch 通過與細胞周期蛋白 cyclin B1 相互作用介導的細胞周期調節(jié))。

II 型是 Smo 介導的信號轉導：(依賴 Smo、不依賴 Gli 的 Hh 信號轉導)，與 Gi 家族的異源三聚體 G 蛋白偶聯(lián)，激活幾種重要的蛋白激酶，包括 Rho、Rac、Src、PI3K/PLCγ，或者第二信使，Smo-Gi 相互作用調節(jié)細胞骨架排列、細胞遷移和軸突導向。

III 型是 Gli 介導的 Hh 信號轉導：(即不依賴 Smo、依賴 Gli 的 Hh 信號轉導)，Gli 轉錄因子的激活獨立于 Gli 的任何上游信號，如 Hh 配體、Ptch 和 Smo。已經觀察到多種信號級聯(lián)，如 K-Ras、TGF-β，RAF-MEK-MAPK、PI3K-AKT 和 TNF-α 參與激活 Gli 活性。

 

圖 2. 非典型 Hh 通路激活^[13]

經典 Hh-Ptch-Smo-Gli 信號通路和 3 種非典型信號通路。

 

Hh 信號通路與癌癥
 

正常情況下，成人的 Hh 信號通路在組織中幾乎完全沉默，Hh 信號通路的異常激活可導致癌變。在過去的幾十年里，關于 Hh 信號通路的異常激活與癌癥有關的幾種機制如下分解。

 

■ I 型突變驅動機制 (不依賴于 Hh 配體機制)

它是指 Hh 信號通路中關鍵成分的突變或擴增 (如抑制性 PTCH 的功能突變喪失或激活 SMO 的功能突變)，誘導組成性異常激活，導致腫瘤發(fā)生。如約 85% 的散發(fā)性基底細胞癌 (BCC) 中發(fā)現(xiàn)了 Ptch1 的失活突變，此外在 BCC、髓母細胞瘤和橫紋肌肉瘤中，觀察到功能獲得性 Smo 突變和 (或) 功能喪失性 Sufu 突變。

 
■ II 型: Hh 配體依賴機制

1、自分泌信號：Hh 配體由腫瘤細胞分泌，隨后與 Ptch 結合，并異常激活同一腫瘤細胞中的Hh信號，已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)了配體依賴性自分泌 Hh 信號通路的過表達，包括胃、食管、胰腺、結直腸、卵巢和子宮內膜等。除了 Hh 配體過度表達外，這些腫瘤中的大多數(shù)都顯示出 Ptch1 和 Gli 的異位表達。

2、旁分泌信號：腫瘤細胞分泌的 Hh 配體與腫瘤基質細胞上的 Ptch1 受體結合，然后激活 Hh 通路。在反饋回路中，基質細胞將生長信號 (VEGF、IGF、Wnt、PDGF 和 BMP) 傳遞給腫瘤細胞，促進它們增殖和分化。

3、反向旁分泌信號：Hh 配體從基質細胞分泌，隨后刺激腫瘤細胞中 Hh 信號通路的激活。

 

圖 3. II 型 Hh 配體依賴機制^[13]

a. 自分泌信號機制；b. 旁分泌信號機制；c. 反向旁分泌信號機制

 

■ 癌癥干細胞 (CSC) 中 Hh 通路的異常激活

CSCs 由于對常規(guī)化學療法和放射療法有潛在的抵抗力，被認為是腫瘤復發(fā)的主要原因。CSCs 可響應由相鄰基質細胞、腫瘤細胞或 CSCs 本身分泌的 Hh 配體，通過調節(jié)多能性基因 (包括 Nanog、Sox2 和 Bmi1) 來維持干性特征。

 

靶向 Hh 信號通路
 

圖 4. 抑制 Hh 途徑的各種化合物^[12]

靶向 Hh 途徑的分子結構包括噻吩類、吡啶類、嘧啶類、喹諾酮類、酞嗪類等。

 

從構效關系看，靶向 Hh 途徑的分子類型如圖 4 所示。從 Hh 途徑看，包括 Smo 上游事件的抑制如 Hh �；�轉移酶 (Hhat) 抑制劑、SHh 抑制劑；Smo 功能的抑制：Smo 受體拮抗劑/抑制劑；以及 Smo 下游事件的抑制如 Gli 介導的轉錄抑制劑。在這些策略中，直接抑制 Smo 功能一直是最活躍的研究領域，多種 Smo 抑制劑已進入臨床試驗。

 

圖 5. Hh 途徑部分抑制劑^[12]

 

總結： 

Hedgehog (Hh) 信號通路在細胞生長分化、脊椎動物胚胎發(fā)育中起重要作用。小 M 簡要介紹了 Hh-Ptch-Smo-Gli 經典通路以及對 Hh 信號通路的一個或多個組成部分的信號反應的非典型通路。對 Hh 信號通路異常激活的癌癥有關的幾種機制進行了分解。

 

此外，還介紹了該通路的常見抑制劑：目前大多數(shù)已知的 Hh 通路拮抗劑靶向 SMO 及其上下游，但 SMO 易受突變影響并產生化學抗性。開發(fā)能夠靶向 SMO 下游級聯(lián)的化合物代表了一種更有前景的策略。 

 

相關產品

RU-SKI 43 hydrochloride 選擇性 Hh �；�轉移酶 (Hhat) 抑制劑，IC50 為 850 nM；通過獨立于平滑化的非規(guī)范信號傳導降低 Gli-1 激活，并抑制 Akt 和 mTOR 通路活性。

GANT 61 靶向 Hedgehog 通路的 Gli1 和 Gli2 抑制劑，誘導膠質母細胞瘤細胞自噬和凋亡。

Glasdegib (PF-04449913) 具有口服活性的 SMO 抑制劑；結合到人 SMO (181-787 氨基酸位點)，IC50 為 4 nM。

Cyclopamine 植物來源的甾體生物堿，通過拮抗 SMO 來 抑制 hedgehog (Hh) 信號通路。

Vismodegib (GDC-0449) Hh 通路小分子拮抗劑，可與 SMO 結合，抑制 Hh 通路的異常激活。

Robotnikinin Sonic hedgehog (Shh) 蛋白抑制劑。通過結合 Shh 抑制 Shh 信號通路。

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參考文獻

 

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