免疫缺陷小鼠模型選擇指南

• 對于免疫學(xué)、傳染病、腫瘤學(xué)、造血、再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的研究，免疫缺陷小鼠是非常寶貴的研究工具。
• 這些小鼠不僅可以用作小鼠腫瘤細(xì)胞、人腫瘤細(xì)胞系和人源性異體移植腫瘤的移植宿主，還能用于人體免疫系統(tǒng)研究的諸多方面。

 
然而，現(xiàn)有的免疫缺陷小鼠品系繁多，并且這些模型具有研究專用性，這都為如何在研究中選擇“最佳”模型增加了難度。

以下要訣將幫助您挑選到合適的免疫缺陷小鼠模型！
 
 
小鼠遺傳背景至關(guān)重要
 
小鼠品系的遺傳背景對小鼠模型的表型和潛在應(yīng)用有較大影響。NSG™系列小鼠模型包括多種具有高度免疫缺陷的小鼠，在生物醫(yī)學(xué)研究中應(yīng)用廣泛。該系列的一個關(guān)鍵特征是具有NOD遺傳背景，這可導(dǎo)致多種先天免疫缺陷，例如自然殺傷（natural killer, NK） 細(xì)胞活性降低、循環(huán)補體缺失、巨噬細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞缺陷。

• JAX推出了一系列裸鼠品系并采用相同的命名規(guī)則，包括：NU/J（002019）近交小鼠、B6裸鼠（000819）同源系小鼠和J: NU（007850）遠(yuǎn)交裸鼠。

 
那么，這些品系之間有何區(qū)別呢？
簡單來說，盡管它們帶有相同的自發(fā)突變 (Foxn1 nu)，但遺傳背景各不相同。NU/J和B6裸鼠分別屬于近交系和同源系，它們具有遺傳同質(zhì)性。
 
因此，其腫瘤生長情況可能會更趨于一致。相反，遠(yuǎn)交系J: NU裸鼠可能會因為具有遺傳異質(zhì)性，從而表現(xiàn)出更復(fù)雜的腫瘤生長情況。同時，遠(yuǎn)交系裸鼠更活躍，可能可以適應(yīng)更長期的實驗研究。
 
 
了解小鼠模型的預(yù)期表現(xiàn)
 
如果您有興趣深入研究一些直接靶向于腫瘤細(xì)胞的化療方法的作用機制，那么近交系NU/J（002019）或遠(yuǎn)交系J: NU（007850）可能是人腫瘤細(xì)胞株移植和生長的最佳宿主。
 
相反，要驗證調(diào)節(jié)人類免疫系統(tǒng)的新型免疫療法，您也許想選擇NSG™（005557）、NSG-SGM3™ (013062)、NSG™ -IL15（030890）或NSG™ MHC I/II DKO（025216）作為同時移植人源腫瘤 （PDX）和人CD34+造血干細(xì)胞 (hHSC) 的宿主。

當(dāng)為特定項目選擇合適模型時，您應(yīng)明確該模型的預(yù)期表現(xiàn)。
   
內(nèi)源性免疫系統(tǒng)成分
研究B細(xì)胞、T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和補體系統(tǒng)在其他方面的功能，以此考察每個免疫缺陷模型的內(nèi)源性免疫功能。 

• 對于裸鼠等先天免疫完整的模型來說，NK細(xì)胞的存在可以阻止人源細(xì)胞歸巢和維持，從而限制原代人源細(xì)胞的植入。
• 對于如NSG系列等有多種細(xì)胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21）信號傳導(dǎo)缺陷的模型來說，其缺陷的存在將顯著提升人源組織、造血干細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC) 的植入率。 

在選擇免疫缺陷模型前，務(wù)必要確定模型的免疫系統(tǒng)成分的狀態(tài)。查看免疫缺陷小鼠與異體移植宿主比較表，快速瀏覽不同品系的免疫系統(tǒng)成分。
 
研究類型
選擇一種最適用于您研究目標(biāo)的免疫缺陷模型。

• 例如，如果您要探索針對人體特定免疫細(xì)胞類型的潛在免疫調(diào)節(jié)療法，或是要研究人體免疫細(xì)胞參與的傳染病，那么可選擇hHSC人源化NSG™、NSG-SGM3™或NSG™MHC I/II DKO等穩(wěn)健的試驗平臺。

然而，如果您的目標(biāo)是檢測特定化學(xué)療法的直接殺傷作用，則可采用近交系NU/J或BALB/c-scid裸鼠 （001803）來追蹤皮下或原位植入腫瘤的反應(yīng)。

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但毫無疑問，上述模型的免疫系統(tǒng)缺陷也會造成其他方面的局限性。
  
滲漏表達
研究發(fā)現(xiàn)，scid突變會使一些品系易出現(xiàn)異常表達。滲漏表達的發(fā)生率因遺傳背景而異，例如一些3-9個月齡的scid小鼠（B6-scid [001913]）可能產(chǎn)生少量的功能性T細(xì)胞和B細(xì)胞。

• 如果您想要尋找極少有滲漏表達的scid突變小鼠，可以考慮采用NOD-scid（001303）小鼠，或是完全沒有滲漏表達發(fā)生的NSG小鼠（005557）。

 
放射敏感性
當(dāng)研究可能的放療時，具有放射耐受性的宿主小鼠被證明可能是最佳選擇。
 
scid小鼠因其突變發(fā)生在參與DNA修復(fù)的一種蛋白中而具有高度的放射敏感性。
 
相反，Rag1或Rag2基因敲除小鼠可耐受較高的輻射劑量，并且可能適用于某些放療研究。此外，Rag基因敲除小鼠對引起DNA 損傷的化療藥物也較不敏感。
 
壽命
對于采用生長周期可能長達數(shù)月的原發(fā)性腫瘤進行的長期植入研究，應(yīng)避免使用壽命相對較短的模型。

• 例如，由于IL-2依賴性胸腺淋巴瘤的發(fā)展，NOD-scid小鼠僅可存活5-9個月。其他研究表明，Rag1基因敲除小鼠 （002216）和NSG™小鼠的壽命比NOD-scid小鼠的壽命長。

在足夠潔凈的環(huán)境中，NSG™小鼠可以存活一年半以上，其中位生存期超過89周。

有關(guān)模型壽命的信息可參閱各類已發(fā)表文獻，也可致電JAX技術(shù)信息科學(xué)家（TIS）獲取。

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而與免疫功能正常品系相比，免疫缺陷品系確實也需要特殊的管理和飼養(yǎng)。

中文里有一句源自莎士比亞名句的諺語：“一千個人眼中有一千個哈姆雷特。”盡管沒有通用于所有研究的“最佳”免疫缺陷模型，但綜合考慮以上所有要訣將幫助您找到與自己的研究最契合的模型！