核酸藥物前沿方向：CAR-T、靶向mRNA、自擴(kuò)增mRNA及環(huán)狀RNA

在上一期的內(nèi)容中（mRNA疫苗的開(kāi)發(fā)與挑戰(zhàn)），我們從四個(gè)方面談了一下對(duì)mRNA疫苗開(kāi)發(fā)的了解。相信大家對(duì)mRNA疫苗已經(jīng)更加的熟悉。

關(guān)于LNPs合成設(shè)備 —— 微流控設(shè)備，在實(shí)際應(yīng)用中已長(zhǎng)期證明其在合成方面的優(yōu)異性能。為發(fā)掘其更多的使用價(jià)值，我們聚焦在了核酸藥物發(fā)展更前沿的領(lǐng)域。本期，小編將從四個(gè)方面介紹核酸藥物發(fā)展的前沿方向。分別為：CAR-T細(xì)胞治療、靶向mRNA治療、自擴(kuò)增mRNA治療和環(huán)狀RNA治療。
 

CAR-T細(xì)胞治療​

CAR-T細(xì)胞—嵌合抗原受體（CAR）細(xì)胞，是將免疫T細(xì)胞在體外進(jìn)行基因重編程，使其表達(dá)能夠識(shí)別病變細(xì)胞上特定抗原的受體蛋白。此外，也可將T細(xì)胞靶向抗體修飾在LNPs表面，在體內(nèi)產(chǎn)生短暫有效的CAR - T細(xì)胞。兩種制備方式有著相同的優(yōu)異特性，即大大提升了T細(xì)胞的靶向性。CAR-T細(xì)胞治療對(duì)于多種疾病的醫(yī)治都有了實(shí)質(zhì)性的突破，如白血病^（1）、心臟纖維化^（2）。

圖1.CAR-T細(xì)胞靶向過(guò)程圖

因其技術(shù)難度高、治療風(fēng)險(xiǎn)大、費(fèi)用昂貴，CAR-T治療仍然作為其他常規(guī)治療方法無(wú)效后的最后手段。
 

靶向mRNA治療

mRNA治療的諸多優(yōu)勢(shì)在上期內(nèi)容中我們已經(jīng)介紹過(guò)，然而，在其優(yōu)勢(shì)背后還存在著一個(gè)較大的難題：靶向性。負(fù)載mRNA的LNPs被各種類型的細(xì)胞(特別是靜脈注射的肝細(xì)胞)內(nèi)吞，對(duì)于除肝臟以外的器官幾乎沒(méi)有靶向能力等問(wèn)題，成為了mRNA藥物多器官治療最大的障礙。
有研究表示，可以將PV1^（3）作為靶點(diǎn)，將表面修飾的LNPs靶向肺部。檢測(cè)結(jié)果表明，肺部的mRNA得到了預(yù)期的有效表達(dá)，這也證實(shí)了靶向遞送mRNA到肺部是一種治療肺部疾病的有效方法。同樣的靶向肺部，改變遞送方式是否可行呢？答案是肯定的。有肺纖維化小鼠模型研究表明，mRNA-LNP的肺部吸入^（4），成功的改善了小鼠的肺部功能。因此，肝臟外器官的靶向功能并非不可實(shí)現(xiàn)，找準(zhǔn)位點(diǎn)、用對(duì)方式則可逐步攻破這一難題。

圖2.小鼠肺部靶向檢測(cè)圖

 
自擴(kuò)增mRNA治療

自擴(kuò)增mRNA（sa-mRNA）疫苗與普通mRNA疫苗最大的區(qū)別在于，其包含單鏈RNA的基因工程復(fù)制子，不僅能提供制造蛋白質(zhì)的指令，還可以提供擴(kuò)增mRNA 的指令。這也就這意味著，在同等條件下，使用更低的劑量，便可達(dá)到相同的免疫效果。

經(jīng)過(guò)多年的科學(xué)探索，早期跡象表明sa-mRNA可用于預(yù)防和治療包括流感在內(nèi)的多種傳染病。使用劑量小，免疫原性低等特點(diǎn)也吸引著更多的企業(yè)進(jìn)行布局和研究。

 
環(huán)狀RNA治療

環(huán)狀mRNA是近年來(lái)新興的研究領(lǐng)域。與線性mRNA不同，環(huán)狀RNA是高度穩(wěn)定的，共價(jià)閉合的環(huán)狀結(jié)構(gòu)可以保護(hù)它免受外切酶介導(dǎo)的降解。有最新研究表明，SARS-CoV-2^（5）環(huán)狀RNA疫苗可以在小鼠脾臟內(nèi)誘導(dǎo)強(qiáng)烈的T細(xì)胞免疫應(yīng)答，而進(jìn)一步的研究更是顯示，該環(huán)狀RNA疫苗能夠?qū)�恒河猴產(chǎn)生有效保護(hù)。

盡管環(huán)狀RNA疫苗具有熱穩(wěn)定性好、編碼抗原表達(dá)量高以及適用性廣泛等優(yōu)點(diǎn)，但僅有少數(shù)的環(huán)狀RNA被證明可以作為蛋白質(zhì)翻譯模板，這也給其未來(lái)的研發(fā)及應(yīng)用增添了較大的難度。
結(jié)論：專注于行業(yè)及市場(chǎng)的前沿方向，方能盡早行動(dòng)，占據(jù)未來(lái)的主動(dòng)優(yōu)勢(shì)。以上四個(gè)前沿方向藥物的制備，我們的微流控設(shè)備皆能起到助力作用，為科研直至生產(chǎn)的全流程提供優(yōu)質(zhì)服務(wù)。
 
 
參考文獻(xiàn)

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納米藥物制備系統(tǒng)

 

應(yīng)用范圍

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