TLR4研究動(dòng)態(tài)及在攻克腦血管難題中的應(yīng)用

什么是癲癇

癲癇（epilepsy）即俗稱的“羊角風(fēng)”或“羊癲風(fēng)”，是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。腦內(nèi)海綿狀血管瘤（CCMs）則是這一疾病的常見病因之一。

海綿狀血管瘤是指由眾多薄壁血管組成的海綿狀異常血管團(tuán)，由于血管造影檢查時(shí)常無異常血管團(tuán)的發(fā)現(xiàn)，故將其歸類于隱匿型血管畸形。實(shí)際該病并非真正的腫瘤，而是一種缺乏動(dòng)脈成分的血管畸形。對于該病的病理， 2016年的一項(xiàng)研究證實(shí)：家族性及散發(fā)性海綿狀血管瘤的發(fā)生很可能都是由于內(nèi)皮細(xì)胞中MEKK3-KLF2/4信號(hào)通路的產(chǎn)生而導(dǎo)致，目前仍缺乏有效針對性治療手段。

圖1. 腦內(nèi)海綿狀血管瘤影像

研究動(dòng)態(tài)

而最新《Nature》雜志的一篇論文，確定了TLR4是導(dǎo)致MEKK3-KLF2/4信號(hào)傳導(dǎo)激活的上游分子。TLR4是細(xì)菌細(xì)胞壁成分脂多糖（LPS）的一種受體。利用LPS激活大腦血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上的TLR4會(huì)極大地加快腦內(nèi)異常血管團(tuán)的形成，進(jìn)一步證明MEKK3-KLF2/4信號(hào)通路與海綿狀血管瘤存在關(guān)聯(lián)。

在實(shí)驗(yàn)中，研究人員利用基因工程技術(shù)或藥物阻斷了TLR4信號(hào)，有效抑制了小鼠腦內(nèi)海綿狀血管畸形的形成。而如果增加TLR4或其共同受體CD14基因表達(dá)，則會(huì)促進(jìn)小鼠顱內(nèi)海綿狀血管畸形的形成。

圖2. 內(nèi)皮TLR4丟失或CD14缺失對海綿狀血管瘤形成的影響

這一研究結(jié)果為治療海綿狀血管瘤提供了較為明確的藥物靶向，有望在將來作為根治由海綿狀血管瘤引起的癲癇、顱內(nèi)出血、神經(jīng)功能障礙等病癥的有效手段。

參考文獻(xiàn)：

[1] Tang AT, et al. Endothelial TLR4 and the microbiome drive cerebral cavernous malformations. Nature. 2017 May 10.

相關(guān)產(chǎn)品

Atractylenolide I

白術(shù)內(nèi)酯I(Atractylenolide-I)是從白術(shù)中提取的一種天然化合物，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致HL-60細(xì)胞的細(xì)胞毒性，TLR4拮抗劑。

TAK-242
TAK-242 (Resatorvid)是TLR4信號(hào)通路抑制劑，能通過結(jié)合TLR4胞內(nèi)區(qū)域抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。