腫瘤抑制蛋白p53通過癌細(xì)胞傳播病毒的方式抑制腫瘤生長(zhǎng)的研究

標(biāo)簽：腫瘤 癌細(xì)胞 蛋白質(zhì) p53基因 癌癥 科普

新的實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤抑制蛋白可以利用基因組中殘留的病毒元件讓癌細(xì)胞向免疫系統(tǒng)宣布它們的存在。

腫瘤抑制蛋白 p53 贏得了“基因組守護(hù)者”的綽號(hào)，因?yàn)樗鼘?duì)基因損傷的反應(yīng)技術(shù)進(jìn)行了深入研究。研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)腫瘤抑制蛋白 p53與受損的 DNA 結(jié)合時(shí)，可以激活 DNA 因子來修復(fù)蛋白，此時(shí)，細(xì)胞分會(huì)暫停分裂，直到修復(fù)完成。如果DNA損傷是不可逆的，則會(huì)觸發(fā)細(xì)胞死亡。另外，新的研究還表明 p53 可以通過癌細(xì)胞傳播病毒的方式來抑制腫瘤生長(zhǎng)。



瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的腫瘤生物學(xué)家加林娜·塞利瓦諾娃 (Galina Selivanova) 說，通常情況下，腫瘤會(huì)在體內(nèi)持續(xù)存在，因?yàn)?ldquo;癌細(xì)胞會(huì)躲避免疫細(xì)胞”。該研究發(fā)現(xiàn) p53 刺激癌細(xì)胞內(nèi)病毒 RNA 的產(chǎn)生，促使免疫系統(tǒng)進(jìn)入過度驅(qū)動(dòng)以抑制腫瘤。這是出乎意料的，因?yàn)樗�激活的病�?mdash;—內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒——因其能夠引起 p53 負(fù)責(zé)修復(fù)的那種 DNA 損傷的能力而臭名昭著。

“這種機(jī)制很新穎，”費(fèi)城 Wistar 研究所的癌癥生物學(xué)家 Maureen Murphy 說，他研究 p53，但沒有參與這項(xiàng)研究。她還說，這項(xiàng)研究總體上很強(qiáng)大，很可能會(huì)轉(zhuǎn)化為臨床表現(xiàn)。

利用內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒對(duì)抗癌癥
Selinova 和她的同事研究了三種體外 人類癌細(xì)胞系：黑色素瘤、骨肉瘤和乳腺癌細(xì)胞。他們通過抑制其他已知會(huì)干擾 p53 工作的蛋白質(zhì)：MDM2 和 MDMX，增強(qiáng)了這些細(xì)胞中 p53 的活性。在細(xì)胞暴露于這些抑制劑后，定量 PCR 測(cè)試顯示來自多種內(nèi)源性人類逆轉(zhuǎn)錄病毒的 RNA 表達(dá)增加。這些病毒是曾經(jīng)具有傳染性的病原體，經(jīng)過進(jìn)化歷史，它們已經(jīng)進(jìn)入基因組。據(jù)估計(jì)，它們總共占人類基因組的 8%，而且大多數(shù)是惰性的。然而，其他人仍然活躍并且確實(shí)有可能 造成損害。當(dāng)活躍時(shí)，這些病毒序列可以繁殖并以有害的方式將自己插入基因組中的新位點(diǎn)。這就是為什么有多種機(jī)制可以保護(hù)細(xì)胞免受逆轉(zhuǎn)錄病毒的侵害，Selivanova 指出——通常包括激活 p53，這在大多數(shù)情況下會(huì)阻止逆轉(zhuǎn)錄病毒訪問基因組新部分的能力。

然而，在該團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)中，p53 的作用恰恰相反：它激活了逆轉(zhuǎn)錄病毒。研究人員使用編輯為缺乏蛋白質(zhì)的細(xì)胞系證實(shí)了這一點(diǎn)，該蛋白質(zhì)不表達(dá)在其他細(xì)胞中看到的病毒 RNA。細(xì)胞 RNA 的測(cè)序顯示 p53 通過抑制兩種通常會(huì)抑制其表達(dá)的蛋白質(zhì) LSD1 和 DNMT1 來激活逆轉(zhuǎn)錄病毒。

有了這些抑制蛋白，逆轉(zhuǎn)錄病毒開始以雙鏈 RNA 的形式復(fù)制自己——這種分子也恰好是病毒感染的跡象。雖然不涉及外部病原體，但當(dāng)他們檢測(cè)到雙鏈 RNA 時(shí)，細(xì)胞就像被感染了一樣，激活了抗病毒免疫通路，包括產(chǎn)生干擾素——一種蛋白質(zhì)，在其他活動(dòng)中，可以刺激患病細(xì)胞宣傳它們的通過將一些蛋白質(zhì)粘在它們的外細(xì)胞膜上來調(diào)節(jié)。

這種明顯的感染模擬也發(fā)生在兩個(gè)黑色素瘤患者的活檢樣本中�；顧z中注射了雙重 MDM2/MDMX 抑制劑（另一種 Aileron 產(chǎn)品），可增強(qiáng) p53 的活性，在這兩種情況下，這種增加的活性導(dǎo)致逆轉(zhuǎn)錄病毒表達(dá)、干擾素激活和殺傷腫瘤的 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤(rùn)。

“這是一個(gè)有趣的機(jī)制，當(dāng)你激活 p53 時(shí)，你會(huì)通過它刺激免疫系統(tǒng)，”布朗大學(xué)的腫瘤學(xué)研究員 Wafik El-Deiry 說。El-Deiry在Nature Genetics論文中展示了 p53 如何與基因結(jié)合以抑制腫瘤，他也在與 Aileron Therapeutics 合作研究 MDM2/MDMX 抑制劑的益處。

連接癌癥治療
Selivanova 說她希望這些知識(shí)最終可以幫助患者。在這項(xiàng)研究中，研究人員通過將 MDM2/MDMX 抑制蛋白與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（一種可增強(qiáng)人體天然抗癌防御能力的成熟癌癥療法）相結(jié)合，在兩周內(nèi)將小鼠的黑色素瘤縮小了 75%。在患有結(jié)腸癌的小鼠中，藥物組合以類似于體外逆轉(zhuǎn)錄病毒-干擾素途徑的方式增加了 CD8+ T 細(xì)胞的產(chǎn)生。