CD20之外的10個血液瘤雙抗熱門靶點詳解

2022年6月8日，羅氏宣布Lunsumio® (mosunetuzumab)獲得歐盟附加條件上市許可，成為全球第一個上市的CD3/CD20雙抗，獲批是基于其phase I/II GO29781 study（NCT02500407），CR為60%，ORR為80%。
 

除此之外，Roche還手握另外一個基于2:1 CrossMab 的CD3/CD20雙抗，Glofitamab (RO7082859)。

血液腫瘤除去CD20之外，尚有10個熱門靶點，就其TCE雙抗項目進(jìn)展稍作梳理。

 

01

GPRC5D（多發(fā)性骨髓瘤）

 

GPRC5D(GPCR class C group 5 member D)分子量39kDa，孤兒G蛋白偶聯(lián)受體，通常只在毛囊中表達(dá)。

 

GPRC5D在多發(fā)性骨髓瘤中過表達(dá)，且不太可能從細(xì)胞膜上脫落，可以避免因脫落引起的療效下降。

 

Talquetamab（JNJ-64407564）

 

Janssen Talquetamab（GPRC5D/CD3），采用Genmab的Duobody雙抗技術(shù)平臺構(gòu)建（immunoglobulin G4 proline, alanine, alanine，IgG4PAA)。

 

臨床前數(shù)據(jù)，可以有效激活T細(xì)胞（非NK細(xì)胞），殺傷原代多發(fā)性骨髓瘤病人細(xì)胞。

 

Blood Adv . 2021

T細(xì)胞效應(yīng)分子，顯著升高，包括TNF-α、IFN-γ、IL-2、顆粒酶B等。

 

Blood Adv . 2021

可以檢索到7項多發(fā)性骨髓瘤臨床實驗在開展，包括單藥治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤NCT04634552（2期），NCT03399799（1期）。

 

今年ASCO上University Medical Center Utrecht的Monique C. Minnema報道了NCT03399799數(shù)據(jù)，ORR可達(dá)70%，PR 57%。

 

國內(nèi)目前馴鹿、啟源等開展了GPRC5D CAR-T。

 

02

FLT3（急性髓系白血病)

 

FLT3（FMS-like tyrosine kinase 3）分子量140-160KD，是一種1型跨膜蛋白，受體酪氨酸激酶。

 

FLT3通過與其配體結(jié)合，促進(jìn)造血細(xì)胞的增殖和分化。FLT3在急性髓系白血�。ˋML）中過表達(dá)，并在大約30%的AML患者中檢測到其突變，導(dǎo)致AML患者預(yù)后不良。

 

因為FLT3本身是酪氨酸激酶，所以小分子抑制劑是開發(fā)重點，全球有幾十個藥物在開發(fā)，安斯泰來制藥吉瑞替尼片國內(nèi)已經(jīng)上市。

 

禮來的LY3012218(IMC-EB10)是一種靶向FLT3的人單抗，因為缺乏活性，已經(jīng)停止開發(fā)。

 

AMG427

AMG427，是Amgen的CD3/FLT3雙抗，目前在AML的1期臨床（NCT03541369）

 

CLN-049 

CLN-049 是CULLINAN ONCOLOGY（Nasdaq：CGEM）開發(fā)的CD3/FLT3雙抗，目前在進(jìn)行R/R-AML的1期臨床（NCT05143996）。

 

03

CLEC12A（急性髓系白血病)

 

CLEC12A（C-type lectin domain family 12 member A），是一種31kda髓系抑制受體，一種重要的炎癥負(fù)調(diào)控因子。

在AML中特異性表達(dá)，在約90%的AML患者中觀察到，與AML患者預(yù)后不良密切相關(guān)
但在正常的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞中不表達(dá)。

MCLA-117
Merus N.V.開發(fā)的CD3/CLEC12A，采用低親和力CD3抗體臂和高親和力CLEC12A抗體臂。

Merus N.V官網(wǎng)

 

臨床前的數(shù)據(jù)顯示可以有效激活并擴(kuò)增病人T細(xì)胞，并有效殺傷病人AML細(xì)胞

 

Merus N.V官網(wǎng)

 

目前開展了一項AML臨床（NCT03038230）。

 

04

CD123（急性髓系白血病)

 

CD123是IL-3Rα，75KD的1型跨膜蛋白，它在白血病干細(xì)胞中過表達(dá)，但在正常造血干細(xì)胞中低表達(dá)或不表達(dá)。CD123與IL-3結(jié)合，可導(dǎo)致各種血液癌的生存和增殖，如AML、ALL和HL，在AML，CD123表達(dá)與病人不良預(yù)后相關(guān)。

 

Flotuzumab (MGD-006)

 

靶向CD123XCD3，采用MacroGenics的DART技術(shù)。目前開展了AML的2期臨床（NCT04582864）。

 

SAR440234（Sanofi-Aventis）

CD123XCD3，2022年賽諾菲已經(jīng)終止了AML臨床研究（NCT03594955）

 

JNJ-63709178

 

楊森開發(fā)CD123 x CD3 DuoBody 雙抗，NCT02715011在2021年完成，未繼續(xù)。

 

 

APVO436（Aptevo）

 

靶向CD123XCD3，采用ADAPTIR Technology ，包含4個scFV，融合突變的Fc（沒有ADCC和CDC活性）

 

https://aptevotherapeutics.com/adaptir/

 

NCT03647800，Study of APVO436 in Patients With AML or MDS，phase1，部分隊列有CR。

 

Vibecotamab/XmAb14045（Xencor）

 

靶向CD123XCD3，采用scFv-Fab。目前在進(jìn)行AML 和 MDS的2期臨床（NCT05285813），與諾華的合作已經(jīng)終止。

 

05 

CD33（急性髓系白血病)

 

又名Siglec-3，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能，如吞噬、細(xì)胞因子的釋放和凋亡，在急性髓系白血病中過表達(dá)。據(jù)報道，在接受化療的AML患者中，CD33高表達(dá)患者的OS率為42.9%，而CD33低表達(dá)患者的OS率為67.5%。

 

AMG330
AMG330, 一個短效BiTE CD33/CD3雙抗。不過目前Amgen已經(jīng)終止了兩項臨床開發(fā)（ NCT02520427，NCT04478695）.

AMG673

Amgen的AMG673作為另外一個 CD33/CD3雙抗，也被終止了臨床開發(fā)（NCT03224819）

JNJ-67371244

楊森的JNJ-67371244，是基于Duobody的IgG樣雙抗，目前處于激活未招募狀態(tài)。（NCT03915379）

AMV564（Amphivena Therapeutics）

CD33/CD3雙抗，采用了Tandem技術(shù)，分子量106KD，半衰期8.72-19.2小時。對復(fù)發(fā)/難治性AML患者進(jìn)行了1、3+3劑量爬坡研究。初步結(jié)果，19名患者持續(xù)靜脈輸液超過14天，未見DLTs或治療相關(guān)等級≥3不良事件。在100μg/天的隊列中，1例患者獲得完全反應(yīng)， 1例有PR，2例有穩(wěn)定的疾病。

huCD33-Bi Specific(Y-mAbs Therapeutics)

Y-mAbs Therapeutics開發(fā)的CD33/CD3雙抗，目前開始進(jìn)行R/R-AML 1期臨床研究 （NCT05077423）。

 

06

CD38(多發(fā)性骨髓瘤)

 

CD38是45KD的2型跨膜蛋白，在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中過表達(dá)，但在正常淋巴細(xì)胞和髓系細(xì)胞中低表達(dá)。
單抗達(dá)雷妥尤單抗注射液說明書已在國內(nèi)上市，治療單藥治療復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤成年患者。

ISB 1342
Ichnos Sciences開發(fā)的CD38/CD3雙抗，目前在1期臨床NCT03309111 Study of ISB 1342, a CD38/CD3 Bispecific Antibody, in Subjects With Previously Treated Multiple Myeloma。

XmAb968 (CD38 x CD3)
Ichnos Sciences SA NCT03309111 Study of ISB 1342, a CD38/CD3 Bispecific Antibody, in Subjects With Previously Treated Multiple Myeloma

Y150
武漢友之友開發(fā)的CD38/CD3雙抗，目前開始多發(fā)性骨髓瘤1期臨床，NCT05011097 A Phase I Clinical Trial of Y150 in the Treatment of Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

 

07 

CD30(霍奇金淋巴瘤)

 

CD30是一種120-kDa的I型跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體家族。它通過NF-κB和MAPK通路，在淋巴細(xì)胞活化和增殖中發(fā)揮關(guān)鍵作用，具有抗凋亡和促存活作用。

 

它在造血系統(tǒng)惡性腫瘤中過表達(dá)，包括霍奇金淋巴瘤(HL)和NHL，并與這些細(xì)胞存活相關(guān)。

 

目前Seagen的CD30-ADC藥物Adcetris® (brentuximab vedotin)，2011年批準(zhǔn)上市。目前還沒有TCE雙抗開發(fā)。

 

AFM13

Affimed Therapeutics開發(fā)的NK細(xì)胞四價雙特異性抗體（CD30/CD16A）。

 

J Hematol Oncol . 2015 Aug 1;8:96.

 

AACR 2022, MD Anderson  Yago Nieto, MD, PhD報道了NCT04074746初步結(jié)果 89% ORR，62%CR。

 

08 

CD22(急性淋巴細(xì)胞白血病)

 

CD22是一種140-kda的I型跨膜蛋白，是BCR的抑制性共受體，調(diào)節(jié)B細(xì)胞的過度刺激。CD22在多種B細(xì)胞淋巴瘤中過表達(dá)，如CLL、ALL和NHL，但在未成熟的B細(xì)胞和漿細(xì)胞上表達(dá)水平較低，是B細(xì)胞白血病良好的治療靶點。

 

2017年Pfizer/Wyeth的CD22-ADC藥物Besponsa® (inotuzmab ozogamicin)獲批上市，治療復(fù)發(fā)/難治性(R/R)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。

 

JNJ-75348780

楊森開發(fā)的CD22/CD3雙抗，目前開始了CLL和NHL的1期臨床（NCT04540796），同時也在國內(nèi)開始了相關(guān)臨床（JXSL2200017，JXSL2200016）

 

09

CD19(  B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和NHL)

 

CD19是一種95kda的I型跨膜蛋白，是BCR的共受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。它在大多數(shù)B細(xì)胞惡性腫瘤中過表達(dá)，如ALL、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。CD19的過表達(dá)促進(jìn)了這些B細(xì)胞惡性腫瘤的增殖和存活。

 

博納吐單抗（Blinatumomab）是第一個CD19/CD3單抗，2019年Amgen在中國上市了該產(chǎn)品，治療成人復(fù)發(fā)或難治性前體 B 細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病。

 

TNB-486

TeneoTwo Inc開發(fā)，NCT04594642，A Study of TNB-486 in Subjects With Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma，Phase1

 

GNR-084

AO GENERIUM，NCT04601584，GNR-084 Safety and Pharmacological Characteristics in Refractory or Relapse B-cell Precursor ALL， Phase1/2

 

CLN-978 (NexGem)
Cullinan 開發(fā)的CD19 X CD3 X HSA trispecific抗體，在CD19/CD3 BiTE雙抗前，加了一個Vhh HSA抗體。目前尚未進(jìn)入臨床。

https://www.cullinanoncology.com/ui/uploads/2022/05/nexgem-aacr-2022-poster-final-revised.pdf

 

10 

BCMA（多發(fā)性骨髓瘤）

 

B細(xì)胞成熟抗原(BCMA)，隨著傳奇生物的Carvykti(西達(dá)基奧侖賽)上市，該靶點廣為人知，是多發(fā)性骨髓瘤不可多得的優(yōu)質(zhì)靶點。
BCMA是腫瘤壞死因子受體超家族成員17(TNFRSF17)，是一種20kda的III型跨膜蛋白。BCMA與其配體結(jié)合，如增殖誘導(dǎo)配體和B細(xì)胞激活因子，促進(jìn)B細(xì)胞的存活。

成熟靶點，輝瑞、新基、楊森、再生元等均有布局，上海岸邁等國內(nèi)企業(yè)也已進(jìn)入臨床階段。


Elranatamab (PF-06863135) 

Elranatamab 是輝瑞開發(fā)的CD3/BCMA雙抗，目前在進(jìn)行多發(fā)性骨髓瘤1期臨床。NCT05228470 Study Of Elranatamab (PF-06863135) Monotherapy in Chinese Participants With Refractory Multiple Myeloma

 

CC-93269  

Celgene 開發(fā)，NCT03486067 Study of CC-93269, a BCMA x CD3 T Cell Engaging Antibody, in Participants With Relapsed and Refractory Multiple Myeloma

 

Teclistamab 

Janssen開發(fā)， NCT03145181 Dose Escalation Study of Teclistamab, a Humanized BCMA*CD3 Bispecific Antibody, in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma (MajesTEC-1)

 

REGN5458

Regeneron開發(fā)，NCT03761108 First in Human (FIH) Study of REGN5458 in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

 

TNB-383B

TeneoOne Inc.開發(fā)，NCT03933735 A Study of TNB-383B in Participants With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma

 

EMB-06 

上海岸邁開發(fā)， NCT04735575 A Ph1/2 Study of EMB-06 in Participants With Relapsed or Refractory Myeloma

參考資料

1.  Roche官網(wǎng)新聞：https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-06-08

2. 臨床實驗進(jìn)展：https://clinicaltrials.gov/

3. Christie P M Verkleij et al，Preclinical activity and determinants of response of the GPRC5DxCD3 bispecific antibody talquetamab in multiple myeloma，Blood Adv . 2021 Apr 27;5(8):2196-2215.

4. https://merus.nl/app/uploads/2019/02/MCLA-117-Merus-SITC2016.pdf

5. Michael J. Slade, Geoffrey Uy，CD123 bi-specific antibodies in development in AML: What do we know so far?Best Practice & Research Clinical Haematology (2020）

6. Jingjing Wu  et al，AFM13: a first-in-class tetravalent bispecific anti-CD30/CD16A antibody for NK cell-mediated immunotherapy，J Hematol Oncol . 2015 Aug 1;8:96